為什麼癌症難以治療

儘管癌症的治療藥物和治療手段日益進步，但癌症仍然是主要的死亡原因。腫瘤的發生、進展及轉移受到腫瘤細胞自身的強烈影響，但與腫瘤微環境（TME）的相互作用同樣不容忽視。

大多數抗腫瘤方法都針對惡性腫瘤細胞，而忽略了腫瘤周圍的腫瘤微環境。作為腫瘤微環境的關鍵組成部分，腫瘤基質對於癌症有著重要意義，基質細胞或是基質細胞所分泌的生物細胞因子是腫瘤轉移以及耐葯的「幫凶」[1]。這成為癌症難以治療的重要原因。

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腫瘤病灶由腫瘤細胞和周圍基質細胞組成

腫瘤基質在癌症的發生、進展和轉移中具有關鍵作用

通常，抗腫瘤療法主要針對癌細胞，而並不考慮對於腫瘤基質的影響

腫瘤基質促使癌細胞對於抗腫瘤療法耐受，最終導致惡化

抗腫瘤治療應該共同靶向癌細胞和腫瘤基質，改善患者預後

腫瘤基質的「根據地」—腫瘤微環境

首先，洋蔥先來帶領大家認識一下什麼是腫瘤微環境？

腫瘤微環境包含腫瘤「生態環境」中所有的非惡性宿主細胞和非細胞組分，包括但不限於免疫系統、血細胞、內皮細胞、脂肪細胞和基質。早在一個世紀以前，英國醫生佩吉特提出「種子和土壤」的假說，認為腫瘤的轉移受到微環境相互作用的影響，腫瘤必須具有適應遠處微環境的能力，才能夠發生進展[2]《癌症是如何轉移的？》。在過去的幾十年中，人們已經逐漸意識到腫瘤微環境在疾病進展和治療預後方面起到重要的作用[3]。

而作為腫瘤微環境的關鍵組成部分，腫瘤基質對癌症意義重大，直接或間接幫助腫瘤轉移以及抵抗藥物治療。

什麼是腫瘤基質

腫瘤基質包含了細胞組分和支持功能組織的非細胞結締組織，包括成纖維細胞、間充質基質細胞、成骨細胞、軟骨細胞、以及細胞外基質（ECM）。已被證明在腫瘤發生，癌症進展，癌症轉移和治療耐葯中具有關鍵作用。癌細胞的自發突變（及其他突變）與腫瘤基質的變化共同驅動了腫瘤發生，並最終導致致命疾病。腫瘤微環境中的基質細胞或是基質細胞所分泌的生物細胞因子是腫瘤轉移以及耐葯的「幫凶」。

1

細胞外基質：協助腫瘤轉移的"幫手"

細胞外基質由基底膜和間質ECM組成，是腫瘤轉移的重要組織屏障。

惡性腫瘤的侵襲與轉移是一個動態並連續的過程。腫瘤細胞首先從原發部位脫離，侵入到細胞外基質，與基底膜與間質ECM中的一些分子粘附，激活細胞合成、分泌各種降解酶類，協助腫瘤細胞穿過細胞外基質進入血液循環，經過「漫長的旅途」到達繼發部位，形成轉移灶。

2

成纖維細胞：腫瘤的「好夥伴」

腫瘤微環境中的基質成纖維細胞也被稱為腫瘤相關成纖維細胞（CAF），是一種激活形式的成纖維細胞。腫瘤相關成纖維細胞與細胞外基質交互調控，協同發揮功能，不僅影響腫瘤的發生與腫瘤幹細胞，而且影響腫瘤的發展、預轉移微環境的建立與腫瘤轉移；不僅直接調控腫瘤細胞的增殖、遷移與侵襲，而且通過影響腫瘤血管新生、炎性微環境間接調控腫瘤的發展與轉移[4]。

3

間充質基質細胞

間充質基質細胞能夠粘附於細胞表面，分化成成骨細胞、軟骨細胞及脂肪細胞，並表達細胞表面標誌物。間充質基質細胞存在於許多組織的基質中，並通過血管進行系統性遷移。主要的功能是調節免疫反應並促進組織再生，並是骨骼和關節中成骨細胞和軟骨細胞的來源。

為什麼癌症難以治療

腫瘤病灶由腫瘤細胞和周圍基質細胞組成。雖然腫瘤發生、癌症進展及癌症轉移受細胞自發性遺傳和表觀遺傳變化的強烈影響，但腫瘤與基質的相互作用也不容忽視。需要明確的是，腫瘤基質並不總是促進腫瘤，在某些情況下，基質對腫瘤也有抑制作用。可以把腫瘤想像成一個生態系統，腫瘤微環境中的基質細胞與癌細胞發生動態相互作用，競爭或合作，從而抑制或促進腫瘤進一步的發展。

大多數抗腫瘤療法專門針對癌細胞，但腫瘤基質可以促使癌細胞對於這些療法耐葯，最終導致致命疾病的發生。這也就是為什麼在接受了各種癌症治療後，即使患者對於治療反應良好，癌症也經常會複發的原因。

限制藥物「進入」

腫瘤基質通過三種方式限制治療藥物進入其靶向組織。

A 擋住

形成藥物不能擴散通過的細胞外基質屏障。

B 消滅

促進基質細胞色素P450（CYP）介導的藥物降解。

C 施壓

增加阻止藥物進入腫瘤的間質壓力。

化療耐葯

經典的細胞毒性化療針對快速增殖的細胞。由於癌細胞群內存在內在抗性，化療不能完全消除癌細胞。而腫瘤基質可以促進癌細胞在未治療及治療環境中的存活和增殖。

化療誘發的腫瘤微環境DNA損傷會引起基質細胞的應激反應，為了適應這種變化，基質細胞會分泌許多因子促進癌細胞的存活、增殖、侵襲及轉移。此外，化療還可能導致未激活的成纖維細胞發展為腫瘤相關成纖維細胞，分泌促進幹細胞表型的因子。

放療耐受

大約50%的癌症患者會接受放療，這與化療一樣會導致DNA損傷。

與組織創傷或損傷類似，放療還會造成纖維化，導致基質細胞和細胞外基質的存活及數量擴大，促進癌細胞的存活和放療耐受，並提供刺激癌細胞增殖和侵襲的信號。

此外，受到輻照的成纖維細胞還會增加分泌化學抗性因子的能力[5]。

靶向治療耐葯

靶向治療特異性抑制特定的分子或通路，目前存在兩個問題：癌症的異質性，只有某些癌細胞存在特殊的致癌基因；靶向特定蛋白或通路往往會使得「狡猾的」腫瘤細胞尋找另外一條「道路」，導致適應、耐葯和複發，而腫瘤基質通常在這一過程中扮演「同夥」的角色。

貝伐單抗是一種靶向血管內皮生長因子A（VEGFA）的抗體。在肺腺癌患者中，接受貝伐單抗的患者腫瘤中成纖維細胞的數量要高於未接受貝伐單抗的患者。

激素治療耐葯

激素治療一般用於治療前列腺癌或乳腺癌患者，因為這些患者通常依賴雄激素或雌激素。

在前列腺癌中，基質中雄激素受體（AR）的表達降低導致對於雄激素剝奪療法的耐葯。值得注意的是，基質中雄激素受體的表達隨前列腺癌的進展而降低，並且與患者的上皮細胞增殖增加和預後不良有關。

在乳腺癌中，基質促進癌細胞中雌激素受體（ER）表達下降，同樣導致對於激素療法的耐葯。

對於前列腺癌和乳腺癌來說，基質可能具有重要的臨床相關作用，但仍需要進一步研究。

免疫治療耐葯

癌症免疫治療的目標是誘導主要由細胞毒性T細胞和巨噬細胞驅動的免疫應答，以消除腫瘤細胞。對免疫治療的有效應答依賴於免疫效應細胞，而腫瘤相關的細胞外基質和成纖維細胞具有免疫調節效應。並且，細胞外基質在調節效應免疫細胞在腫瘤基質中的定位和遷移也起到重要作用。研究顯示，基質細胞也表達PD-L1，但對於免疫治療結果的影響尚不清楚。

癌症治療現狀

目前，大多數的抗腫瘤治療都靶向並消除癌細胞，並不直接影響腫瘤基質。然而，腫瘤的複發卻是源於腫瘤基質與癌細胞及抗腫瘤療法的相互作用。通過與癌細胞的相互作用，基質促進癌症並且誘導耐葯。通過與抗腫瘤療法的直接相互作用，基質可以阻止這種治療方法對於癌細胞的作用。

我們認為，癌症治療除了靶向癌細胞外，還應該靶向腫瘤基質。目前針對基質靶向藥物的抗腫瘤臨床試驗有十餘個，而正在進行的臨床前研究需要以億為單位計算，充分說明了腫瘤基質在腫瘤治療靶點中的重要意義。

隨著對於癌症研究的進一步深入，相信人類總有一天可以戰勝癌症，讓癌症成為歷史。

參考文獻

[1] Valkenburg K C, de Groot A E, Pienta K J. Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018: 1.

[2] Lambert A W, Pattabiraman D R, Weinberg R A. Emerging Biological Principles of Metastasis.[J]. Cell, 2017, 168(4):670.

[3]https://www.nature.com/articles/s41568-018-0006-7

[4] 高媛, 武越歆, 韓瑩瑩,等. 細胞外基質與腫瘤相關成纖維細胞[J]. 生物化學與生物物理進展, 2017, 44(8):660-671.

[5]Chargari C, Clemenson C, Martins I, et al. Understanding the functions of tumor stroma in resistance to ionizing radiation: emerging targets for pharmacological modulation[J]. Drug Resistance Updates, 2013, 16(1-2):10-21.

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