聯合應用降壓藥需要注意的一些問題

來源：魯原心論壇作者：陳魯原

在既往相當長的一段時間內，有關高血壓治療的大規模臨床試驗多集中於不同類型藥物之間的對比，不僅側重研究不同人群的藥物選擇問題，同時也積極探討藥物降壓之外的作用以及病人是否更加獲益。然而各類降壓藥之爭難分仲伯，也未發現有其它因素能較血壓降低對高血壓患者的益處更大。由於聯合治療能夠干預高血壓發病的多種機理，具有增強降壓效應、延長降壓作用時間以及減少或抵消藥物的不良反應等優勢，因此已經成為當今高血壓治療的主流。

降壓聯合方案相互比較的核心問題

降壓治療的益處主要來自血壓降低本身，這首先是因為患者得到益處的多少與血壓是否達標密切相關；其次對於高危人群而言，輕度的血壓下降會導致與一般高血壓人群完全不同的事件下降比例。人們還認識到早期的血壓控制是幾乎所有終點事件（除心肌梗死）的重要預測因素，這在ASCOT和VALUE研究中得到了一致的證明。在聯合治療實踐中必然涉及到多種聯合模式，如何評價孰優孰劣呢？首先要比較的應該是聯合方案的降壓療效，也是這類研究的核心問題

以往臨床試驗的目的主要是為了確定單一藥物的益處，因此比較的只是起始藥物的不同（以HALLHAT最為典型）；而在ASCOT研究的設計中，兩組病人聯合應用的前兩種藥物完全不同，因此是一項真正意義上的不同降壓聯合方案的比較。

至ASCOT試驗結束時，氨氯地平為基礎組的血壓下降幅度為27.5/17.7mmHg，高於阿替洛爾為基礎的對照組，在整個試驗過程中兩組平均血壓差別達到2.7/1.9mmHg，尤其在試驗早期即最初3個月隨訪時相差5.9/2.4mmHg。兩組平均使用的抗高血壓藥物分別為2.2和2.3，最終需聯合用藥者在兩組分別為85%和91%。兩組平均使用的抗高血壓藥物分別為2.2和2.3，最終需聯合用藥者在兩組分別為85%和91%。與阿替洛爾為基礎組比較，氨氯地平為基礎組的主要終點事件多下降10%（P=0.10516），無統計學意義；但預先設定的次要終點的大部分（15個終點中的10個），包括心血管死亡率、總死亡率、去除無病狀心肌梗死（軟終點）後的非致命心梗加致命性冠心病事件、致命和非致命腦卒中、全部冠脈事件等，氨氯地平為基礎組均顯著好於阿替洛爾為基礎的對照組；而無任何終點存在有利於阿替洛爾對照組的趨勢。這就再次證明了降壓是根本，是硬道理

是「先聯合再加量」還是「先加量再聯合」？

已知少數的大規模臨床試驗採取的是「先聯合後加量」（如HOT研究），大多數試驗採取「先加量再聯合」（如INSIGHT、ALLHAT、ASCOT研究）。哪個更合理呢？

採取「先加量再聯合」的步驟，可能是為了更好地比較以哪一種藥物為基礎的聯合方案較佳，但由此增加了藥物不良反應的發生率。以INSIGHT和 HOT試驗為例：同樣為「五步法」的聯合，INSIGHT試驗的第二步是將拜新同從30 mg/d增至60 mg/d，而HOT試驗的第二步是將普通劑量的波依定聯合小劑量的β阻滯劑或ACE抑製劑。其結果是INSIGHT試驗中，收縮壓從173降至138 mmHg，舒張壓從99降至82 mmHg。這是大型臨床試驗中較大的降壓幅度，充分體現了拜新同的療效。但是踝部腫脹和頭痛的發生率分別為28%和12%，而在HOT研究中波依定對應的發生率只有13.9% 和4.4%。INSIGHT研究經3年隨訪，服用拜新同的病人為60％；而HOT研究經3.7年隨訪後，服用波依定的病人為80%。顯然在病人治療的依從性方面，「先加量再聯合」不如「先聯合後加量」。

「先聯合後加量」的步驟與高血壓治療指南中所提倡的「兩種低劑量藥物的聯合」的觀點相吻合，也更符合臨床的實際情況，並且有較好的費用/效果比值。聯合治療方案中步驟的不同對降壓達標需要使用藥物的種數有重要影響。對高齡、有代謝方面合併症及血壓控制不佳的患者，加量固然可以改善血壓控制，但隨之而來的不良反應可能帶來更大的麻煩。

應該指出，在臨床試驗中不管採用了哪一種步驟，當兩葯聯合仍不能控制血壓時，都有關增加這兩種藥物的劑量而不是增加第三種葯；但是許多的臨床醫生在聯合用藥過程中，往往只注重增加藥物的種數而不是增加藥物的劑量，其結果是聯合的藥物種數過多而病人的依從性較差，血壓依然控制不佳。

兩葯聯合方案中用藥的先後順序會影響降壓療效和臨床預後嗎？

PeterSever教授在評述ASCOT研究時指出，「良好的開端是成功的一半。對高血壓患者，正確選擇初始用藥對治療結果是具有決定性意義的，VALUE、ALLHAT和ASCOT研究無一例外地證實了這一點。如果在治療的起始就選擇了療效差強人意的藥物，那麼在以後的治療中無論怎樣加量和添加二線、三線、甚至四線藥物，其效果都不可能與正確選擇初始藥物的治療相比。而且，在臨床工作中，有些醫師對於如何增加藥物劑量或添加二線、三線治療藥物並不擅長。實際上，臨床上血壓控制不佳有90%是由於初始用藥選擇錯誤且未採取正確的補救措施所致。」

這一觀點是否片面和客觀，值得質疑、討論和在實踐中驗證。

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