「周末推薦」未來改善人類健康，腸道微生物或有不俗表現

來源：健康報微信傳播矩陣-健康報醫生頻道（jiankangbaoyoung）

腸道微生物這個與人類健康息息相關的龐大群體，正在引起醫學研究者的高度重視。本期我們請國內微生物基因組研究、無菌動物研究、糞菌移植研究領域走在前沿的三位學者，從不同視角解讀我國腸道微生物研究的現狀與緊迫任務。

糞菌移植並非想像中「簡便易行」

糞菌移植毫無疑問是物美價廉的治療手段，但它不是一項簡單的技術，而是一個複雜的體系。隨著研究的深入，糞菌移植新的適應證進入醫學指南，只是時間問題。

目前，糞菌移植用於臨床常規治療或臨床試驗的疾病，大體上包括4大類：細菌感染、代謝異常、自身免疫性疾病和腦腸軸疾病。具體細分有20多種，全世界註冊的臨床試驗超過200項。現在世界範圍內最受認可的是艱難梭菌感染的挽救性治療，但未來一定不止於此。新的適應證進入醫學指南，只是時間問題。

糞菌移植不是簡單的口服，它的移植途徑按照給入部位，可分為上消化道、中消化道和下消化道。一般需要藉助管路、內鏡等途徑送到腸道，效果最差的應該是普通灌腸，只輸入到直腸。當前最人性高效的反覆移植方式是向腸道內植入一根細小的軟管，一端固定在腸道裡面，一端固定在臀部，有點像護士打針用的「留置針」，醫生用這個「留置管」隨時可重複輸注菌液。

糞菌移植不是一項簡單的技術，是一個複雜的體系。通過糞菌移植傳播疾病的風險理論上是存在的，但是將整個體系建設好，比如依靠智能分離系統和GMP級別的凈化實驗室，結合良好的術前、術中和術後的流程管理，做好質量和安全風險控制，就可以將其轉變為很安全的治療手段。需要強調的是，糞菌移植需要由專業醫生完成。如果只片面強調其治療優勢，而忽視了風險的廣而告之，有些患者會嘗試在家中自行嘗試糞菌移植的操作。國際上已有一些教訓報道，我也曾接到相關諮詢，其中一些已造成嚴重後果。

糞菌移植毫無疑問是物美價廉的治療手段。美國哈佛大學麻省總醫院對艱難梭菌感染的成本效果進行研究後發現，如果能早行糞菌移植治療，平均每一例可以節省約17000美元。澳大利亞的研究則表明可節省的治療費用為4000澳元。筆者所在的南京醫科大學第二附屬醫院對炎症性腸病患者接受糞菌移植前後1年的成本和收益進行分析，接受移植治療後，包括醫療成本和社會成本都明顯降低。

2012年，我們和美國的OpenBiome同期建立糞菌庫，算是世界上最早的糞菌庫之一，在2015年面向全國開放。另外，我們和樊代明院士、吳開春教授共同發起「中華糞菌庫緊急救援計劃」，作為全世界最大的非營利性糞菌庫之一，面向其他醫院的病人提供異地救援治療。雖然我們支持的醫院已經包括從三甲醫院到高水平民營醫院的大量醫療機構，但還是有很多患者不知道、不相信糞菌移植。對於捐糞，人們普遍存在輕鬆加愉快的誤區。其實，和獻血相比，捐糞的要求要嚴格得多，用量也少得多。今後，隨著大家認知的提高，糞菌移植以及糞菌庫在未來幾年的發展會很好，這些從近些年猛增的相關論文可見一斑。

（文/南京醫科大學第二附屬醫院腸病中心主任 張發明）

在無菌動物平台上觀看菌群大戰

我們團隊建立了國內最具影響力的無菌動物平台。人們常問，這些和菌群研究有什麼關係呢？其實，想要確立菌群或菌株與機體疾病發生髮展的因果關係，無菌動物技術是核心。另外，「抗生素豬肉」等與人們息息相關的很多問題，也能從這裡找到解決方法。

2006 年美國華盛頓大學JeffreyGordon 教授將肥胖患者的菌群移植給無菌小鼠，使得無菌小鼠「變胖」，直接證實了菌群移植傳遞肥胖表型作用。這項里程碑式的工作開啟了人體微生物組研究的新時代及無菌動物應用研究的新階段。

依託無菌動物模型技術，我們服務於醫學生物學、畜牧、食品等多學科的微生物組研究。我們課題組與重慶醫科大學合作，首次證實腸道菌群失衡是抑鬱症發生的關鍵因素；與香港中文大學合作，證實結直腸癌病人菌群移植給無菌小鼠可促進後者的結腸癌發生；與華南農業大學食品學院合作，證實茶多酚影響腸道菌群多樣性及脂肪積累；與上海交通大學合作，證實接受高膳食纖維臨床干預病人腸道菌群移植的無菌小鼠血糖降低。這些都是從無菌動物中得到的研究結論，它們將會推動人類對重大疾病菌群病因的認識，推動以腸道菌群為靶點的重大疾病的預防、診斷、治療的研發，推動以腸道菌群為靶點的功能食品的創新性研發。

和最優秀的國際團隊相比，我國無菌動物研究應用仍存在幾個需要儘快解決的問題。其一，製備效率低、規模小、種類少，不能滿足我國日益增長的應用研究需求。因此，急需建立我國規模化無菌動物製備、研究、應用體系，支撐我國菌群與疾病、微生物組研究的創新發展。其二，基於無菌動物的整合研究體系缺乏，無菌製備供應平台與應用研究平台分離，制約推廣應用。與國際先進水平相比，我國還有明顯差距，但這樣的

差距並非不可逾越。我們需要建立集成無菌動物製備、實驗、表型檢測的綜合無菌動物試驗平台，形成整體研究應用規模。

當然，我國的臨床資源優勢也為無菌動物研究提供了廣闊的空間。如果通過模式創新、規模領先，從自給自足封閉模式轉化為專業化、社會化、規模化全開放模式，可望發展成為國際領先的無菌動物生產供應研究應用體系，成為我國微生物組體內動物實驗研究、評價、產品開發不可或缺的支撐條件。

目前，動物的抗生素使用對食品安全的潛在威脅是百姓關心的一大問題。我國每生產1 噸豬肉消耗的抗生素可達900 克以上。動物抗生素濫用引起的耐藥性提高等食品安全問題，已經引起政府、科學界、企業的高度關注。近來，我們提出了以腸道菌群健康為靶標，以微生物發酵技術為驅動，生產無抗、好吃豬肉的研究思路，並正在積極實踐。我們設計的技術路線是：活性功能飼料—腸道菌群健康靶標大劑量微生物衝擊形成益生菌絕對優勢—豬腸道菌群健康—腸道健康—機體健康—肉質改善—生物養殖—無抗養殖—無抗豬肉，希望這個系列研究能夠早日取得好成果。

就我個人而言，我有一個夢想，就是將基於無菌動物因果關係整合研究模式，在家養動物、野生動物腸道微生物組研究中推廣應用，希望配合我國優秀研究者在仔豬腹瀉、奶牛乳房炎、動物源耐葯基因傳遞、大熊貓腸道纖維素微生物降解作用等方面積極開展原創性研究，在動物微生物組領域形成整體領先優勢，引領國際動物微生物組的研究發展。

（文/陸軍軍醫大學基礎醫學院教授 魏泓）

菌群研究是精準醫學的重要部分

精準醫學或精準醫療的主要觀點是通過了解人個體的差異來更精準地治療不同類型的疾病。目前的研究結果看，只看人體自身基因組也許只能解決問題的一部分，另一部分可能是人身體上的微生物，或者說是我們現在常說的微生物組。利用基因組學、元基因組學及生物信息學等研究手段，我們可以深入開展細菌耐藥性、人體腸道微生物菌群與人體健康之間關係等研究。

圍繞菌群研究，不同角色應有不同的目標。基礎研究者應挖掘耐藥性產生的機制，幫助人們深入理解耐葯細菌的進化和傳播規律，以及對人體健康的影響。企業應該更多投入到耐葯細菌快速檢測和鑒定，以及新型抗生素的研發中。臨床醫生應積極減少抗生素濫用。監管部門應制定嚴格的抗生素管理及使用規定。

如今，腸道菌群耐藥性研究已成為一個重要的研究領域，根本原因在於人們期望了解耐葯細菌的傳播及進化規律，進而發現耐葯細菌對人體健康的影響。但目前對腸道耐葯細菌的研究還沒有發現疾病與耐葯菌丰度的關係，還需要更大樣本量和更深入地研究。

（文/中國科學院微生物研究所環境微生物基因組中心主任 朱寶利）

編輯製作：王建影

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