服用克唑替尼出現耐葯的原因是什麼

肺癌是全球及我國發病率和致死率最高的疾病。由於空氣污染等問題的日趨嚴重，目前我國肺癌新發病率已居全球肺癌發病率和死亡率的第一位。非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌最為常見的組織學類型，約佔總體的80% -85%。

克唑替尼

克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑製劑，包括ALK、肝細胞生長因子受體(HGFR，c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK 融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調，進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。克唑替尼在腫瘤細胞株中對ALK、ROS1和c-Met 在細胞水平檢測的磷酸化也具有濃度依賴性抑制作用。

克唑替尼是繼EGFR-TKI類藥物用於治療EGFR突變的NSCLC靶向藥物後又一重要的小分子靶向抑製劑。克唑替尼更是對帶有ALK融合基因陽性的NSCLC患者有非常好的臨床效果。

克唑替尼為什麼會耐葯？

由於多種原因導致的耐葯問題限制了克唑替尼的應用。目前，出現的色瑞替尼等二代ALK抑製劑等藥物，可以克服部分一代ALK TKIs的耐葯問題。

ALK基因突變的非小細胞肺癌患者發生繼發性耐葯問題，約37%屬於ALK繼發性耐葯突變。又分為ALK激酶區突變(28%)和ALK基因拷貝數擴增 (9%)。ALK激酶區突變是最早明確的耐葯機制。目前，在克唑替尼耐葯的患者中發現了在ALK激酶區有二次突變的情況發生，據伊頓健康，出國看病服務機構了解到，在相關體外試驗中也證實了這些突變是導致腫瘤細胞出現耐葯的主要原因。

克唑替尼耐葯了怎麼辦？

以ALK基因突變肺癌患者為例，靶向藥物是ALK基因突變肺癌患者的首選治療方案。其一線靶向藥物克唑替尼，其無惡化存活中位數是10.9個月，對於腦轉移，克唑替尼療效稍遜，大部分情況下均不能通過血腦屏障，患者接受克唑替尼治療後7.7-10. 9個月便出現抗藥情況。當患者出現抗藥性，主治腫瘤醫生會為患者採用化療，可延長無惡化存活期中位數1.6個月。

當患者對克唑替尼出現抗藥性時，除了化療外，還可採用二線靶向藥物色瑞替尼。它的精準度很高，是肺癌患者的新希望。

色瑞替尼結構上與克唑替尼有很大的不同，在阻斷突變ALK蛋白質的能力，色瑞替尼較克唑替尼強效20倍。接受過克唑替尼後，二線靶向藥物色瑞替尼可延長無惡化存活期中位數5.4個月，若患者未曾接受過克唑替尼而直接選用色瑞替尼，無惡化存活中位數可達18.4個月。

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