兒童抗凝血滅鼠劑中毒

最新 05-14

那年夏天

流行病學

抗凝血化合物在全球大部分地區都是最常用的滅鼠劑，我國也不例外。控制嚙齒類動物數量是人類健康事業中不可或缺的工作，但滅鼠化合物也可使人類和家畜中毒。理想的滅鼠劑應該是在小劑量時即對嚙齒類動物產生劇烈毒性，但對非目標物種的毒性極低或不造成影響，抗凝血滅鼠劑最符合這一標準。在20世紀40年代，抗凝血滅鼠劑隨著華法林的使用而投入應用。耐華法林鼠類的出現促使研究者們研發了長效抗凝劑，又稱為「超級華法林」，如大隆、溴敵隆及氯敵隆。由於不難獲取，抗凝血滅鼠劑在大量使用該葯的國家中也是每年最常引起滅鼠劑中毒的原因。在美國，大隆是最常用的抗凝血滅鼠劑，但該葯的應用存在全球差異。英國最常用的是聯苯殺鼠萘、大隆和溴敵隆。尤其在發展中國家裡，華法林滅鼠劑導致過新生兒不慎暴露以及攝入華法林污染食品引起的人類死亡的案例更是屢見不鮮。全世界絕大多數抗凝血滅鼠劑暴露都發生於年幼兒童，但由於家長的疏忽，仍有少部分幼兒發生嚴重的凝血病，這是需要大家警惕的事件。

劑型和化學成分

抗凝血滅鼠劑在我國的家庭環境、工業環境和農業環境中都有廣泛使用。識別出暴露中具體的抗凝血滅鼠劑至關重要，其有助於準確確定暴露的潛在毒性。

產品的劑型包括：①穀物誘餌 ②小丸 ③散粒④葯塊 ⑤糊劑 ⑥追蹤粉 ⑦蠟塊

誘餌可能會以色彩鮮艷的染料和苦味劑處理，以降低其對非目標物種的吸引力。華法林誘餌的活性成分一般為0.025%-0.05%。大多數面向公眾銷售的長效滅鼠劑誘餌都濃度較低，通常為0.0025%。但市面上也有抗凝血成分大於90%的高濃度劑型。嚙齒類動物可能需要多日攝入華法林才會死亡，但第二代藥物通常僅需1日暴露即可致死。第二代抗凝血滅鼠劑，也稱為「超級華法林」或「長效」藥物，包括 ①4-羥基香豆素衍生物：大隆(D-Con)、溴敵隆、聯苯殺鼠萘和氟鼠靈 ②茚二酮衍生物：氯敵鼠和敵鼠。

作用機制

第一代和第二代抗凝劑都通過抑制維生素K-1,25環氧化物還原酶來發揮作用，該酶在維生素K的重新生成以及後續的維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、S、Z激活中必不可少，因此，這些藥物在大量暴露的情況下也不會立即生效，因為凝血因子需要一段時間才會出現水平下降且無法補充。在暴露於抗凝血滅鼠劑之後，凝血病的實驗室證據通常要延遲24-48h才能獲得。

毒物代謝動力學

①吸收：華法林和長效抗凝血劑口服後都吸收良好，且蛋白結合率高，其多由肝臟p450代謝。職業性暴露中也可發生吸入吸收。另外，在長期皮膚暴露的成人以及華法林污染爽身粉可引起的部分新生兒發生經皮膚吸收而致命。

②起效：凝血病發作需要凝血因子活性降至正常值的30%以下。凝血因子Ⅶ是血漿半衰期最短的維生素K依賴因子(3-5h)，該因子大量減少會引起凝血病最初的徵象。凝血病的實驗室證據常常在暴露後的48h內變得明顯，包括凝血酶原時間(PT)延長、國際標準化比值(INR)升高以及凝血酶原水平下降；但長效滅鼠劑中毒如第二代藥物由於蓄積於肝臟、脂溶性強和清除延遲，可能有長達數日的顯著潛伏期。

③作用持續時間和清除：作用持續時間取決於特定化合物的清除速率。雖然藥物動力學會在過量時發生不可預測的改變，但華法林的清除半衰期遠短於長效抗凝劑，而各種長效抗凝劑之間存在顯著差異。藥物過量時，華法林遵循一級動力學消除曲線，半衰期為21.7h。第二代抗凝血劑過量時表現為飽和度依賴的零級動力學消除。大隆過量時的半衰期呈雙相模式，初始值為0.75日，隨後的半衰期範圍是16-62日。

④中毒劑量：我們提倡醫生諮詢區域中毒控制中心，以便確定各種抗凝血滅鼠劑暴露後的潛在毒性，但在中國實現這種區域化中毒諮詢可能是非常困難。抗凝血滅鼠劑攝入劑量和血清濃度之間的關係無法預測。預計成人中高達1mg/kg或兒童中高達0.7mg/kg的華法林單次過量幾乎不會造成影響；這相當於兒童中的常見攝入量，即不足1小包的低濃度抗凝血滅鼠劑。PT可能會在24h內上升，並在5日內恢復正常。長效抗凝血劑的劑量-反應關係更難預測。

臨床表現

病史：

在採集病史的過程中，臨床醫生應確定下列內容：①攝入的具體藥物 ②攝入量 ③攝入的時間 ④是否同時攝入了其他物質。

臨床醫生還應盡量確定具體的抗凝血滅鼠劑和暴露環境，以指導治療。抗凝血滅鼠劑標籤上的「警示詞」處標有「小心使用(Caution)」。區域性中毒控制中心也可幫助醫生識別具體的滅鼠劑。在評估病因不明的自發性出血患兒時，臨床醫生應當對故意攝入或給予抗凝血滅鼠劑保持高度警惕。在蓄意投毒、做作性障礙或兒童醫學虐待病例中，這些藥物都是已得到充分確認的致出血手段。懷疑這些診斷時，可檢測抗凝血滅鼠劑的具體水平來確定是否存在暴露。回顧既往病史時還應確定患者是否因共存的肝病、抗凝血治療或凝血障礙而存在出血風險增高。

體格檢查：

對於暴露於抗凝血滅鼠劑的患兒，應評估其生命體征並進行全面的體格檢查。在暴露後24h內接受檢查的患兒尚未發生凝血病，故不應預期其會有瘀斑或出血的徵象。

大量攝入抗凝血滅鼠劑的原因通常為自殺，一般是青少年攝入誘餌藥丸。大量攝入可引起長時間嚴重抗凝，伴嚴重或危及生命的出血，包括開始於暴露後24-48h的胃腸道、泌尿生殖道和顱內出血。暴露後最常發生嚴重出血的部位是肉眼血尿伴腹部或腰痛。在攝入第二代藥物（超級華法林）後，凝血病可能會持續數月，患兒或許會反覆出血。大量出血的患兒可能會出現失血性休克的體征如蒼白、心動過速、呼吸過速、脈壓變小和低血壓，顱內出血患者則可能會出現顱內壓升高的體征如心動過緩、高血壓、不規則呼吸、昏迷和局灶性神經功能障礙。長期反覆攝入的患兒可能還有瘀斑和輕微出血或大出血的徵象。

輔助檢查：

急性或慢性暴露：對於暴露於抗凝血滅鼠劑的患兒，實驗室評估會根據估計攝入量和暴露的類型而異。我們提倡醫生請區域中毒控制中心協助確定攝入的劑量是否有毒。

①無毒劑量暴露：若患兒顯然是在無意中攝入無毒劑量的抗凝血滅鼠劑且未接受抗凝治療，則無需實驗室評估。部分專家建議在48h時為所有此類患兒檢測PT和INR，但美國區域性中毒控制中心在過去的40年間記錄了數千例不超過1小包的抗凝血滅鼠劑攝入事件，並無一例暴露引起過嚴重出血。若正在接受抗凝治療的患者無意間暴露於少量抗凝血滅鼠劑但並無癥狀，則應評估基線PT和INR，並在暴露48-72h後複查。

②無意間暴露於有毒的劑量：若患兒無意間暴露於有毒劑量但並無其他問題且未接受抗凝治療，則需在暴露48-72h後評估PT和INR。若患者正在接受抗凝治療或存在可能與凝血異常相關的基礎軀體疾病如肝病，則應在攝入後儘快實施PT和INR基線評估，並在暴露48-72h後重複檢測。

③故意或長期暴露：患兒存在故意如自傷、被虐待、惡意傷害或長期攝入時，無論報告的攝入量是多少，我們都推薦在急診科初診時檢測PT、INR和活化部分凝血活酶時間(APTT)。雖然這些指標在攝入抗凝血滅鼠劑後的短時間內正常，但檢測可提供基線結果。

急性暴露後應在36-48h時重複檢測PT和INR。經口攝入可能會引起抗凝或出血，PT和INR通常會在攝入12-24h時出現異常，並在36-72h時達到峰值。如果暴露36-48h後仍無凝血病或出血，則無需進一步檢測。對於自殺的患兒，還應根據其臨床表現來實施針對同時攝入物質的實驗室檢查，且即使沒有癥狀也應評估對乙醯氨基酚的水平。

凝血病或出血患兒：滅鼠劑所致凝血病的特徵是PT和aPTT延長及INR增大。體格檢查發現出血證據或實驗室檢測發現凝血病證據時，應進行額外的檢測包括：

①全血細胞計數和分類計數

②為輸注血液製品行血型鑒定和血液篩查，存在明顯出血時進行血型鑒定和交叉配血

③以尿液試紙尿干化學檢測識別尿血

④血漿纖維蛋白原和血清纖維蛋白降解產物

⑤大便愈創木脂試驗（國內未開展）

可能還需要根據具體的出血部位進行其他實驗室檢查或影像學檢查，例如針對泌尿生殖道大出血的電解質、血尿素氮、血清肌酐檢測和腹部超聲或CT，針對顱內出血的頭部CT。

另外，我們需要注意的是，抗凝劑水平檢測很難及時得出結果來指導急性過量的臨床管理，其主要目的在於確定有無毒物暴露。

標準凝血試驗之外的一些指標也可用於評估中毒，包括凝血因子活性、凝血酶原活性和維生素K 2,3環氧化物水平及環氧化物與維生素K1的比值（只在職業性暴露監測中使用，維生素K激發後，正常的環氧化物水平應低於30ng/mL）。如果沒有明確的滅鼠劑暴露病史，這些試驗或許能明確診斷。

診斷

抗凝血滅鼠劑暴露的診斷依據是病史。因瘀斑和出血等臨床表現和滅鼠劑攝入36-48h後的檢測發現PT和INR增加而確定有凝血病時，即可做出抗凝血滅鼠劑中毒的診斷。患者無暴露史但有病因不明的瘀斑或出血時，從血液中檢出滅鼠劑也可確診。

抗凝血滅鼠劑中毒的管理

醫學評估：不是所有抗凝血滅鼠劑的攝入都需要醫學評估，是否需要醫學評估取決於具體的臨床情況和暴露的毒性。我們認為小於1mg/kg為非中毒量，但大多數抗凝血滅鼠劑攝入病例的確切攝入量都難以確定，而判斷暴露有無可能導致中毒的依據是臨床情況和攝入劑型。

①急診科評估：出血或瘀斑徵象、故意暴露（如自傷、誤用、濫用或惡意投毒）、大劑量暴露的情況需接受急診評估，那麼非故意攝入中毒劑量(>1mg)或攝入未知劑量滅鼠劑的患兒應該在攝入後1小時內給予活性炭(AC)的治療。

②門診評估：進行抗凝治療的患兒非故意攝入或暴露於長效滅鼠劑，在攝入後儘快檢查基線凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)和活化部分凝血活酶時間(APTT)，並在暴露後48-72小時重複該項檢測，另外患兒非故意性攝入可能有毒的劑量，但無出血和瘀斑，應在暴露後48-72小時進行評估並檢測PT/INR。

③居家觀察：攝入了無毒劑量滅鼠劑(如少量或極少量低濃度穀物誘餌型滅鼠劑)的兒童不需要醫學評估和血液檢測，可在家觀察，但應告知照料者觀察有無出血徵象(如瘀斑、鼻出血、口腔出血、血尿或便血)，並在發現這些徵象時就醫。研究顯示，此類患兒很少發生凝血障礙或出血，但國內家長因缺乏醫學科普知識，往往會疏忽觀察中的發病細節，導致疾病惡化。

中毒管理：抗凝血滅鼠劑暴露的管理取決於臨床表現和估計的暴露劑量。

①無毒劑量暴露：攝入無毒劑量的患兒如因好奇而服用的兒童，不需要醫學評估和實驗室檢查。

②中毒劑量暴露：毒性劑量暴露患兒應及時評估有無必要行胃腸道去污染，隨後根據有無凝血障礙或出血情況來進一步處理。

1.胃腸道去污染：

只要滿足下列條件，我們就推薦攝入中毒劑量抗凝血滅鼠劑的患兒口服活性炭：

①精神狀態正常且無誤吸風險

②估計攝入量大於1mg/kg

③活性炭應在攝入滅鼠劑後1小時內給予

活性炭可在毒素攝入後減慢毒素吸收，且可結合華法林和超級華法林等化合物。

對於攝入滅鼠劑1小時以上才就診的患者，應根據滅鼠劑的攝入量、活性炭不良反應的可能性，以及有無可能減緩胃排空的其他因素如同時攝入其他物質來確定行個體化活性炭應用。

攝入滅鼠劑超過2小時後，活性炭就不太可能有明顯的益處，但在大量攝入滅鼠劑時活性炭的應用可能也會減少一點點毒性而受益。

此類滅鼠劑並不具有緩釋性毒物代謝動力學，目前尚缺乏證據支持在抗凝血滅鼠劑中毒後使用聚乙二醇電解質溶液（經鼻胃管或口胃管1-2升/小時）進行全腸道灌洗(WBI)，但在患兒攝入極大量滅鼠劑或有完整包裝的穀物誘餌型滅鼠劑時，此法或許有用。

洗胃在抗凝血滅鼠劑中毒的處理中並無用武之地，在一般中毒後的作用也很有限。

2.促凝血治療：

無凝血障礙：中毒後48小時凝血檢測結果正常的患兒沒有發生凝血障礙或出血的風險。進一步的治療應側重於預防非故意暴露患兒中毒，以及故意自傷兒童的精神障礙評估及治療。

有凝血障礙但無出血：

①超級華法林中毒：對於無出血的健康患兒，應根據PT和INR檢測結果進行治療。

INR

INR>4且無出血的患兒，我們建議口服維生素K1，而非靜脈給予維生素K1，以避免靜脈給葯的全身性過敏反應風險。關於該治療的劑量和持續時間尚無一致意見。可採用一日10mg的初始口服劑量並持續監測凝血狀態。兒童的初始劑量應為口服1-2.5mg，但也可能需要更大劑量，具體取決於抗凝葯的攝入量。病例報告表明，維生素K1的給藥劑量為15-600mg/d，持續30-200日，治療終點相差很大。我們建議請血液專科醫師會診並轉診至血液專科醫師處進行長期治療。患兒因長效抗凝葯中毒而接受治療時必須在攝入後持續測定凝血參數數周，以確保無凝血障礙或出血複發。該法是依據INR超過治療水平(>5)、在接受華法林治療、有更高出血風險的患者中得出的經驗。在接受抗凝治療的患兒應停止或調整用藥，並根據其INR來接受口服維生素K1治療。

②華法林中毒：攝入華法林滅鼠劑後，未長期使用華法林且INR>9的患兒應口服2.5-5mg維生素K1，並於24小時重新評估INR，以確定是否需要額外劑量。INR≤9的患者出血風險較低，在大多數情況下，避免進一步的華法林暴露即可。然而，出血風險增加的患兒可選擇1-2.5mg維生素K1。對於攝入含華法林滅鼠劑且正在進行華法林治療的患兒，應該根據INR的升高程度來調整其治療方案並口服維生素K1。

有凝血障礙和活動性出血：

對於攝入抗凝血滅鼠劑後出血的患兒，建議請血液專科醫師和醫學毒理學家會診。這些患兒需要改變活動，以避免跌倒或頭部創傷風險，直到凝血障礙得到控制。

①輕度出血：如少量鼻出血或瘀斑的患兒應口服維生素K1。與逆轉過量華法林時相比，超級華法林攝入者所需的維生素K1劑量要大得多，持續時間也更長。

②大出血：患兒若在抗凝血滅鼠劑中毒後發生危及生命的出血如顱內出血、泌尿生殖系統出血或胃腸道出血，那麼我們推薦，如果有的話緊急使用4-因子人凝血酶原複合物(PCC)或3-因子PCC，以及重組因子Ⅶa或新鮮冰凍血漿(FFP)。如果3-因子和4-因子PCC都沒有，則應快速輸注FFP，還應靜脈給予維生素K1，但這不能立即使凝血功能恢復正常，同時患兒應卧床休息。

?3-因子或4-因子PCC：25-50U/kg，最大劑量為2000U

?新鮮冰凍血漿：15-30mL/kg，單次最大劑量為2個單位(1個單位=200-250ml)

?因子Ⅶa：20μg/kg，無最大劑量(與先天性因子Ⅶ缺乏的用量相同)

?維生素K1：0.3mg/kg靜脈給葯，單次最大劑量為10mg

3.消除增強：

抗凝血滅鼠劑被吸收後，有關強化清除的療效數據很少。因此，通常不使用諸如多劑量活性炭、血液透析或考來烯胺等方法。從針對健康成人的小型藥物代謝動力學研究和一項使用凝血障礙結束作為終點的病例報告來看，這些方法中只有考來烯胺可以增強胃腸道中華法林或超級華法林化合物的清除。

3.故意暴露：

攝入抗凝血滅鼠劑自傷的兒童應在病情穩定並準備出院時進行精神科會診。被故意餵食抗凝血滅鼠劑的兒童遭受了軀體虐待，他們應由專業的兒童虐待心理科醫師評估，並應將其報告給兒童保護機構。為裝病而攝入抗凝血滅鼠劑的兒童需要轉診至精神科。