CRISPR二代啟動商用，哈佛、MIT兩大頂尖華人科學家聯手融資近億美元

CRISPR 的問世帶來了基因編輯的黃金時代，而在《Science》不久前的一篇報道中，CRISPR 已經被認為是「諾獎級技術」。無數科學家都在擁抱這項技術，希望用其幫助人類攻克疾病，另外，也有不少科學家成立公司，將這項技術投入到新型藥物、療法、食品的研發之中，其中就包括兩位頂尖華人科學家——麻省理工學院教授張鋒（Feng Zhang）和哈佛大學教授劉如謙（David Liu）。

就在今天，由張鋒和劉如謙等人共同創立的 Beam Therapeutics 對外宣布了最新的融資進展，高達 8700 萬美元的 A 輪融資由 F-PrimeCapitalPartners 和 ArchVenturePartners 領投。

此外，哈佛大學也已經授予 Beam Therapeutics 公司全球授權，准許團隊開發並商業化其一系列用於治療人類疾病的革命性基因編輯技術。其中的關鍵技術就是被稱為「CRISPR 2.0 」的鹼基編輯（base editing）——這種基因編輯方法將有可能用於一系列目前還沒辦法徹底治癒的遺傳疾病。

圖丨Beam Therapeutics團隊：CEO John Evans 及聯合創始人劉如謙、Keith Joung、 張鋒（從左至右）

「我們開發了可編程分子機器，它可以進入到細胞中選定的 DNA 位點，直接將一個鹼基轉換為另一個鹼基，而不會造成 DNA 雙鏈斷裂」，劉如謙說。

這一獲批的技術平台不僅能夠實現鹼基編輯，還能夠通過使用其他的相關技術，擴大鹼基編輯的作用範圍，為基因編輯治療創造更廣泛的人類遺傳條件。

「鹼基編輯是一個強大的技術，可以處理其他基因編輯技術難以處理的大量遺傳病」，哈佛大學技術發展辦公室（Office Of Technology Development）商業發展主任 Vivian Berlin 說。

圖丨Vivian Berlin

目前，Beam Therapeutics 專註於四大領域的發展：

基因矯正：修正致病的突變，引入臨床上有益或起到抑制作用的變異；

基因調節：編輯基因的調控元件；

基因沉寂：引入終止密碼子，從而關閉基因的翻譯；

基因重編碼：通過編輯密碼子改變蛋白質的氨基酸序列。

（資料來源：Beam Therapeutics）

哈佛大學高級副教務長兼首席技術開發官 Isaac T. Kohlberg 對這一技術的評價頗高，「其中蘊藏的機會不僅是局限在疾病治療上，而且可能從根本上改變醫學實踐。」

改變遊戲規則的創新

眾所周知，人類基因包含 60 億個 DNA 鹼基，這些化學鹼基通過 A、C、G、T 來表達。這些鹼基通過配對，比如 A 和 T、C 和 G，來組成 DNA 雙螺旋結構。

但 DNA 序列有數以萬計的變異都被認為會導致疾病。而大多數與疾病相關的人類 DNA 變異是出自於點突變（point mutations），或是基因組中單個鹼基對（base pair）被另一個鹼基對取代。在已知的與疾病相關的 5 萬種人類基因變異中，有 32000 種是由點突變造成的，諸如神經退行性疾病（neurodegenerative）、代謝疾病、血液疾病、視力或聽力喪失等疾病都榜上有名。

圖丨遺傳性疾病與基因突變有關 （資料來源：Beam Therapeutics）

使用 CRISPR 結合酶的基因組編輯技術如 Cas9 和 Cpf1，通過插入或刪去多個核苷酸來改變基因的方式，已經展現出很大的發展前景，但如何乾淨、有效地校正單個核苷酸仍有許多困難，而哈佛大學授權給 Beam Therapeutics 公司的鹼基編輯技術恰恰能解決這樣的問題。

劉如謙將此技術比喻為在工作上找到了對的工具。現有的基因組編輯方法是企圖改正點突變，包括使用 CRISPR／Cas9 系統，將 CRISPR 作為分子剪刀進行雙鏈 DNA 斷裂，然後依靠引入的 DNA 模板來指導校正。

然而，細胞內的雙鏈斷裂會觸發末端連接過程，重新連接斷裂末端，但會導致隨機插入和刪除。因此，點突變的精確校正通常必須與這些不希望產生的副產物展開競爭。此外，使用 CRISPR／Cas9 進行精確校正通常依賴細胞組分，這些成分在活躍的分裂細胞中存在。

劉如謙解釋說：「相比於在特定的基因中修復造成疾病的突變，切割基因標靶點，更會破壞基因或造成基因突變變體。」

相比之下，劉如謙的哈佛實驗室開發出了一種更精準地 DNA 編輯工具，可以用來修改 DNA 單鹼基。這種名為「鹼基編輯」的基因編輯方法將有可能用於一系列目前還沒辦法徹底治癒的遺傳疾病。

鹼基編輯事實上是將 CRISPR 進行改良後的版本，可以每次只對單鹼基進行編輯，而不會造成 DNA 鏈斷裂。這種方法之所以有效，是因為其實有時候 DNA 長鏈中只會有某一對鹼基發生變異，這種現象正是「點突變」。

具體而言，研究團隊對現有 CRISPR 技術做了修改，使其靶向特定的單鹼基。新的基因編輯工具可以重構單鹼基 A 的原子結構，使其重組為 G，從而觸發細胞對其他 DNA 鏈進行修復以完成整個轉換過程。而最終的結果就是 A-T 鹼基對被成功轉換為 G-C 鹼基對。這種技術的精妙之處就在於，將基因編碼中的錯誤進行重寫，而不是像傳統編輯方法那樣對 DNA 片段整體進行剪輯或切除。

「標準的基因編輯方法，比如 CRISPR-Cas9，可能會對 DNA 雙鏈結構造成破壞。但如果目標是要插入或敲除某些 DNA 鹼基，這種方式還是非常有效的。」劉如謙表示。「但如果目標僅僅是修復某個點突變，鹼基編輯無疑是一種更安全有效的方式。」

他認為，新的鹼基編輯方法並不是要替代傳統的 CRISPR 基因編輯技術，而是為治療某些疾病提供其他可選的方案。打個很容易懂的比方：如果說 CRISPR 是一把剪刀，那鹼基編輯則更像一支鉛筆。

圖丨Beam公司單鹼基編輯技術示意（資料來源：Beam Therapeutics）

"在過去一年半的時間裡，我們已經極大地擴展了鹼基編輯技術的範圍"，劉如謙說，"不僅擴大了它們的目標範圍，還提高了他們的目標 DNA 特性、創造了新的鹼基編輯種類，而這可能對基因疾病的治療產生重大影響。"

"我們的終極目標是: 在一個未經修飾的生物體中，無論是人類、植物還是動物，都能夠隨意地、安全地、高效地將 DNA 鹼基改變為另一個 DNA 鹼基。如果我們能夠達到這一目標，那人類社會將因此受益無窮"，劉如謙說。

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