胃癌研究失敗大軍再添新成員-PHOENIX-GC試驗

腹腔熱灌注化療在晚期卵巢癌的治療中取得了不錯的成果，其結果在今年1月初發表在了NEJM雜誌上。對於胃癌伴腹膜轉移的患者，全身化療的療效十分有限，腹腔灌注化療能否顯示出更好的療效呢？讓我們一起來看5月11日發表在JCO雜誌上的日本PHOENIX-GC 研究: S-1聯合紫杉醇（腹腔灌注）對比S-1聯合順鉑（靜脈）治療胃癌合併腹膜轉移患者的III期試驗。

目的

胃癌伴腹膜轉移患者的全身化療與其他部位轉移患者的治療方式相同，一線治療採用鉑類聯合氟尿嘧啶，二線治療為紫杉醇（PTX）加雷莫如單抗。但是系統給葯最終只有一小部分藥物能進入腹膜，對於腹膜轉移灶，腹腔內灌注化療是否更合理呢？

腹腔內灌注化療最早用於卵巢癌，目前已有可靠的臨床研究數據支持。而對於胃癌伴有腹膜轉移的患者，有研究初步報道了腹腔PTX聯合全身化療的有效性。因此，我們進行了II期臨床試驗，將每周腹腔灌注PTX與S-1聯合靜脈注射PTX，腹腔灌注PTX的推薦劑量為20 mg/m2，這兩項臨床試驗的1年OS分別為77％和78％，在東京大學附屬醫院接受此方案治療的100例患者的中位生存時間（MST）為20.6個月。

因此，本研究旨在評估腹腔和靜脈注射PTX加S-1（IP）與標準方案S-1加順鉑（SP）相比在胃癌腹膜轉移患者中的安全性和有效性。

患者和方法

入組標準包括病理證實的原發性胃腺癌伴腹膜轉移，未接受化療或短期內（

患者以2:1的比例隨機分配至接受IP或SP，IP組：腹腔灌注和靜脈注射PTX加S-1。用法用量：第1天和第8天腹腔注射紫杉醇20 mg/m2及靜脈注射紫杉醇50 mg/m2，在每3周周期的第1天至第14天口服S-1 80 mg/m2；SP組：S-1加順鉑。用法用量：每5周周期第1至21天口服S-1 80mg/m2，第8天靜注順鉑60mg/m2。IP組的患者置入腹腔內導管。

分層因素為：中心、既往化療（是/否）和腹膜轉移的程度（P1或P2/P3）分層。根據日本胃癌分類將腹膜轉移分類如下：P1，轉移結節限於鄰近的腹膜; P2，腹腔內有數個散在的轉移性結節;和P3，在整個腹膜腔內有許多轉移性結節。由於P2和P3之間的區別不明確，因此整合為P2/P3類別，還包括僅通過影像診斷的晚期腹膜轉移。

患者接受方案治療直至疾病進展，毒性不可接受，研究者決定或患者退出。接受SP組治療方案者禁止腹腔化療。

主要終點是完成入組後隨訪2年的全分析集（FAS）的OS，次要終點為反應率，3年的OS和安全性。根據日本厚生勞動省的建議，在初步分析之前對研究方案進行了修訂，因為有些患者當時仍在接受IP，所以建議我們將研究期延長1年，並將3年OS作為次要終點。

我們根據腹水量和腹膜細胞學檢查結果探索性評估患者對化療的反應。在患者入組時根據CT結果將患者分為無、少量（在盆腔內）或中等（在盆腔外）腹水，治療期間評估中等量腹水的患者對治療的療效。IP組患者通過最初的腹腔鏡檢查和每個治療周期的第一天檢測腹膜灌洗液來進行細胞學檢查，SP組患者如果進行腹腔細胞學檢查，則在第一次和第二次腹腔鏡檢查時進行。

預計IP和SP組的MST分別為22和11個月。使用Lakatos方法計算所需的樣本量為170名患者，採用log-rank檢驗，雙側α=0.05，效能為90％，最終計算樣本量為180名患者。根據O"Brien-Fleming方法，在90名和160名患者入組後進行了兩次中期分析，因此，主要終點的最終分析使用了4.976％的顯著性水平。對FAS進行主要療效分析，對全部治療患者集（APTS）進行安全性分析，對APTS和PP集（PPS）進行OS的敏感性分析，用APTS分析隨訪時間、治療時間和相對劑量強度。

對OS進行事後亞組Cox回歸分析，以評估各亞組之間效應的一致性。使用Mantel檢驗比較治療組間腹水的最佳反應，由獨立的影像醫生進行評估，分為消失、減少、無變化或增加。

結果

患者和治療

從2011年10月到2013年11月，日本的20個中心共入組了183名患者。圖1顯示了首次分析截止日期的研究概況。

中期分析的結果不符合有效性或無效早期停止的標準。因此，隨訪持續2年，並延長1年。中位隨訪30.1個月（25.9～36.5個月）。治療的中位持續時間：IP組為39周（27～81周），SP組為15周（10～30周）。IP組腹腔PTX、靜注PTX和S-1的中位相對劑量強度分別為89.9％（80.8％～96.8％），87.2％（77.2％～95.2％）和84.6％（73.3％～93.5％）；SP組順鉑和S-1分別為94.6％（82.5％～100％）和92.1％（81.4％～96.8％）。在額外的1年隨訪分析中，中位隨訪時間為41.7個月（37.0～48.0個月）。

主要療效分析的FAS包括164名患者。除了IP組的患者腹水量更多外（P = 0.015），兩組之間的基線特徵平衡。SP組有6例患者接受了腹腔化療方案，這6名患者被排除在PPS之外。

療效

IP組的MST為17.7個月（95％CI 14.7～21.5個月），SP組為15.2個月（95％CI 12.8～21.8個月）（HR 0.72; 95％CI 0.49?1.04;分層log-rank P=0.080；圖2A）。IP組3年OS為21.9％（95％CI 14.9％～29.9％），SP組為6.0％（95％CI，1.6％～14.9％，圖2B）。IP組的反應率為53％（9/17，95％CI，31％～74％），SP組為60％（3/5; 95％CI，12％至77％）（P = 1.0）。

對APTS進行敏感性分析，IP組的MST分別為17.7個月（95％CI，14.3～21.3個月）和SP組為14.8個月（95％CI，12.3～21.8個月）（HR，0.71; 95％CI，0.50～1.03; P = .067）。在排除違反協議治療的患者後分析PPS，IP組的MST為17.7個月（95％CI，14.7～21.5個月），SP組為14.3個月（95％CI，12.1～17.7個月）（HR 0.64; 95％CI，0.43～0.94; P = 0.022）。用FAS對基線腹水進行校正的事後敏感性分析中，IP組的OS比SP組長（adjusted HR，0.59; 95％CI，0.39～0.87; P = .008）。

在總體生存的亞組分析中，我們發現治療效果與腹水量之間有明顯的關係（P = .001; 圖3）。

對腹水量的分析顯示，IP組患者的反應更好（P = 0.001; 表2）。IP組共114例患者中93例（82％）、SP組40例患者中31例（78％）患者的腹膜細胞學檢查陽性。對陽性患者在治療期間至少一次重新評估， IP組中91名患者中69名（76％）腹膜細胞學轉陰，SP組中9名患者中有3名（33％）轉陰。

安全性

最常見的3/4級不良事件是兩組的白細胞減少、中性粒細胞減少，貧血和厭食（表3）。IP組3或4級白細胞減少（25％v 9％; P = 0.023）和中性粒細胞減少（50％v 30％; P= .028）更常見。非血液學毒性是可以忍受的，兩組之間沒有差異。在116名患者中有7名（6％）觀察到與腹膜內導管有關的八種不良事件：腹膜內導管感染（n = 3），導管阻塞（n = 3），皮下血腫（n = 1）和導管與小腸瘺（n = 1）。所有患者在取出腹腔內導管（n = 5）或保守治療（n = 2）後均恢復。沒有發生感染性腹膜炎或其他嚴重併發症。既沒有意外的嚴重不良事件，也沒有與方案治療有關的死亡。

結論

該研究未能顯示腹膜內紫杉醇加全身化療的統計學優勢。然而，探索性分析提示腹腔內紫杉醇可能對胃癌有臨床獲益。

來源：轉自「腫瘤資訊」

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