新的表觀遺傳腫瘤治療可能會影響後代嗎？

表觀遺傳藥物的最新進展為癌症和其他疾病的治療提供了新的選擇 — 但是這些新療法是否有可能會對女性患者及其未來後代的生育能力產生長期影響？最近發表在期刊Clinical Epigenetics上的一項研究表明，鑒於作者對藥物Tazemetostat以及該葯對雌性小鼠卵母細胞和生殖系基因組的影響方面的最新研究結果，臨床藥物試驗應該對此進行更密切的研究。

Rebecca Pearce 2018年4月5日

癌症研究中診斷和治療方法的進步使醫生能夠更早地發現並治療癌症，從而在很多病例中帶來更好的預後。然而，這也意味著有大量處於傳統上被視為關鍵生殖年份的女性正在接受癌症治療。雖然藥物臨床試驗會仔細考察藥物對患者的副作用，但往往不怎麼考慮對該患者後代的影響。隨著基於遺傳學的癌症治療方法，特別是基於表觀遺傳學的療法的發展，通過靶向治療藥物引入到病人的表觀遺傳組中的改變可能會對生殖系基因組產生持續的影響，從而遺傳給病人的後代，伴隨著潛在地偶然的、負面的效應。鑒於雌性哺乳動物生來就具有一定數量的卵子，而且更多的育齡女性正在接受癌症治療，顯然需要更全面地了解這些新療法對預後想要孩子的女性產生的可能後果。

在最近發表在Clinical Epigenetics上的一項研究中，科研人員檢測了新開發的表觀遺傳藥物Tazemetostat（目前處於臨床試驗階段；通過抑制Zeste 2（EZH2）的靶向酶增強劑起效）對生育期小鼠的影響。由於EZH1和EZH2涉及功能突變的基因表達，並在一系列腫瘤中過表達，它們被選為表觀遺傳治療的靶點：即，抑制這種酶的表達，抑制腫瘤中可能導致腫瘤細胞突變或增殖的基因的表達。然而，雖然抑制EZH1/2可能是癌症和其他疾病的靶向治療，但在此研究中，EZH1/2的抑制顯示出H3K27me3的嚴重消耗，而H3K27me3對雌性小鼠卵母細胞的生長是必需的。因此，在接受Tazemetostat治療的雌性小鼠中，卵母細胞生長和胎兒卵母細胞發育都受到了負面影響。

更令人震驚的是，研究人員發現，一旦H3K27me3被耗盡，即使治療終止以後都不會再恢復。由H3K27me3耗盡造成的損害會持續，導致母親的基因組和她們卵母細胞中H3K27me3蛋白的丟失（明顯影響生殖系）。雖然這項研究是在實驗室小鼠中進行的，研究人員強烈主張，相同的效應可以在人類女性身上看到，並呼籲在臨床試驗期間進行更廣泛的研究，以檢查其他可能的後果。

鑒於這項研究的結果，顯然，在開發和測試有可能從根本上改變參與生育和繁殖成功的基因的功能的基於表觀遺傳的藥物時，需要進行更多的研究，研究對生育能力和未來後代的潛在影響。Prokopuk、Hogg和Western進行的這項研究作為一個示警，提醒我們在抗擊癌症的戰爭中有時可能會付出無法預料的代價 — 但是，了解我們現在所知道的以及所有我們將繼續學習到的關於遺傳學和表觀遺傳學的知識 — 科研人員可以用所有關於給定的治療的潛在副作用的相關知識武裝自己，用於為某些患者群體甚至是特定的患者進一步完善治療，從而實現真正的精準醫學。

Clinical Epigenetics

Clinical Epigeneticsis an open access, peer-reviewed journal that encompasses all aspects of epigenetic principles and mechanisms in relation to human disease, diagnosis and therapy. Clinical trials and research in disease model organisms are particularly welcome. The journal is divided into the following sections:

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