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導語：為加強醫療器械產品註冊工作的監督和指導，進一步提高註冊審查質量，國家藥品監督管理局組織制定了《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則》（見附件），現予發布。

附件1

冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則

為進一步規範冠狀動脈藥物洗脫支架產品臨床前研究，制訂本指導原則。

本指導原則系對冠狀動脈藥物洗脫支架產品臨床前產品性能研究及動物實驗研究的一般要求，申請人可依據具體產品的特性對研究內容進行充實和細化。本指導原則雖然為該類產品的上述研究提供了初步指導和建議，但不會限制醫療器械相關管理部門及該類產品的技術審評、行政審批，以及申請人對該類產品臨床前研究工作。

本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著法規的不斷完善，以及冠狀動脈藥物洗脫支架技術、研究方法的發展、提高，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。

一、適用範圍

本指導原則適用於所含藥物屬於以降低植入支架後新生內膜增殖引起的再狹窄率為目的的化學藥物，以非吸收性金屬支架為支架平台的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床前研究。對於含有生物技術成分（如細胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平台（如醫用高分子材料、生物陶瓷材料和生物複合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）製成的支架（或模架Scaffold），可參考本指導原則的適用部分。

本指導原則主要是為產品性能研究及動物實驗提供指導。

二、性能研究

（一）性能研究報告中需至少包含的事項

申請人需在實驗報告中提供產品基本信息，包括產品描述、規格型號矩陣、藥物劑量密度、設計改變歷史，提供典型性樣品及驗證樣本數量的確定依據以及各項測試指標接受值的確定依據。採用非標準規定的方法時，應提供方法學研究資料。

（二）性能研究影響因素

冠狀動脈藥物洗脫支架一般由預裝支架及輸送系統組成，支架一般包含金屬支架平台、藥物、載體聚合物。申請人在開展臨床前研究時，應特別對支架平台及藥物塗層分別進行研究。

1. 支架平台設計

支架平台是冠狀動脈藥物洗脫支架的組成部分，用於在血管中擴張後提供機械支撐，一般由金屬材料如鈷鉻合金、不鏽鋼等製成，通常為球囊擴張式。由於支架平台材料、平台花紋設計（包括厚度）對終產品性能有很大影響，因此在產品研發初期應選擇合適的平台材料和花紋設計。可以通過實驗室驗證和有限元分析相結合的方式獲得更好的支架平台設計，選擇實驗條件時需考慮生理條件。

支架平台研究實驗報告中應提供支架平台的設計參數如支架厚度，冠的數量、高度、寬度、角度，連接桿數、寬度、角度等；如不同規格型號支架平台設計參數不同，應分別明確。

2. 藥物塗層設計

（1）藥物

目前，冠狀動脈藥物洗脫支架中常用的藥物包括紫杉醇、雷帕黴素及其衍生物，其作為藥品使用時的安全性和有效性研究數據，對於藥物洗脫支架中備選藥物的篩選十分重要，但由於藥物洗脫支架中藥物是在靶血管部位釋放、吸收，單純作為藥品使用的毒理學研究資料並不足以支持其安全性，因此藥物劑量密度選擇、單支架中所含藥物總劑量選擇、藥物與載體聚合物配方選擇、藥物的體外/體內釋放特徵及體內外相關性評價都是十分必要的。雖然通常藥物洗脫支架植入後的血葯濃度遠遠低於系統性使用後的濃度，但靶血管壁中的局部組織濃度會遠遠高於系統使用後的血葯濃度，因此應開展必要的組織病理學研究，評估靶血管、遠端心肌等組織的毒理學風險。

當病變累及血管長度較長時，如申請人預期將支架進行重疊使用，那麼毒理學風險也會明顯提高。

（2）載體聚合物

藥物同載體聚合物混合形成塗層，部分產品設計包含底塗層以改善同支架平台界面結合情況，設計開發時應對載體聚合物的材料選擇進行論證，如聚合物的平均分子量（特性粘數）、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同支架材料彈性模量關係、可降解聚合物塗層的降解特徵、聚合物與動脈組織的生物相容性等。

聚合物載體將足夠的藥物塗覆在支架平台上，並影響藥物從支架表面的釋放動力學，因此對於塗層外觀（包括肉眼及顯微條件下）、塗層厚度、塗層均勻性、塗層牢固度、塗層完整性等研究十分重要。

為更合理保障藥物塗層在支架平台上穩定性，應對塗層牢固度進行評價，如塗層的粘結強度；另一方面，應對即刻和遠期塗層完整性進行評價。對於即刻塗層完整性，應評估塗層在模擬使用、支架擴張至標稱直徑、擴張至最大直徑條件下塗層完整性，應評估≥10 μm和≥25 μm顆粒的數量，對不能出現的微粒的粒徑上限進行評估，同時可通過掃描電子顯微鏡等技術評估塗層的外觀。對於遠期塗層完整性，可結合疲勞試驗進行，由於可降解塗層隨時間推移會失去完整性，因此可結合其降解特性設定研究的觀察時間點。

載體聚合物材料以及藥物塗層配方，對終產品的性能具有重要意義，如材料發生老化、配方比例或載體聚合物對藥物穩定性產生影響，則可能對終產品性能產生顯著的影響，因此申請人應對載體聚合物材料穩定性、藥物塗層配方及藥物同載體聚合物相互作用進行評價。

需要注意的是，滅菌工藝可能會對藥物塗層產生不可逆的影響，因此需考慮滅菌工藝的影響。

對於載體聚合物材料，建議提供以下信息：

1）物理化學基本信息，如平均分子量（特性粘數）、分子量分布、玻璃轉化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。

2）化學結構，共聚物應明確不同結構單元比例。

3）載體聚合物在塗層中作用機理。

4）聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表徵及分析方法。

5）聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質的殘留水平。

6）混合物應明確各成分的重量百分比。

3. 其他

在產品性能研究時，建議包括但不限於以下項目：

三、動物實驗研究

動物實驗研究是為了評價產品的安全性和初步可行性。申請人應對是否進行動物實驗研究進行論證。一般情況下，冠狀動脈藥物洗脫支架的動物實驗包括動物實驗安全性研究、體內藥物釋放動力學和體內葯代動力學研究三個部分，開展動物實驗前，需制定合理的研究方案。

（一）動物實驗安全性研究

動物實驗安全性研究是使用合適的、公認的健康動物模型，對產品的輸送性能（輸送、擴張和回撤過程）、系統毒性、局部毒性、可行性等進行評價。

由於冠狀動脈藥物洗脫支架產品中藥物與其作為藥品應用時具有較大差異，因此建議通過動物實驗結合已有的文獻資料來確定藥物劑量密度、單支架中所含藥物總劑量及藥物與載體聚合物配方、塗層厚度，同時對安全範圍進行評估。

首次應用於支架產品的藥物，建議在進行系統的動物實驗安全性研究之前，對支架中藥物的全身性暴露水平、植入血管和心肌暴露水平進行評估。

動物實驗安全性研究中，在評估終產品導致的安全性問題時，建議選擇裸支架、聚合物塗層支架、藥物塗層支架三組進行安全性研究，從而確認病理學改變的影響因素。在研究中建議同時選擇已上市冠狀動脈藥物洗脫支架產品作為對照，以更好地評估申報產品在新生內膜生長、內皮化、纖維蛋白沉積、炎症反應、血栓形成等方面的情況。

目前，支架重疊使用的情形在臨床上是較普遍的，因此對於重疊使用條件下的安全性研究是十分必要的。

關於動物實驗，建議從以下幾個方面進行考慮：

1. 動物模型

豬的冠狀動脈尺寸、解剖結構以及支架植入之後內膜生長隨著時間變化的特徵方面與人類具有較好的相似性，因此長期被用於冠狀動脈血管內器械研究和評價的模型動物，但由於實驗動物和人類血管對支架植入後的反應存在固有差異，所以動物實驗主要用於評價產品的安全性，而非長期有效性。在藥物劑量密度初步選擇及產品作用機理研究方面可考慮採用較小的動物模型（例如兔子髂動脈）。

2. 動物數量

建議在每個隨訪時間點上至少使用3—4隻實驗動物進行評價。如果有實驗動物過早死亡的情況，建議應補充相應數量的動物。

3. 評價指標

動物實驗應在預設的隨訪時間點對方案中規定的評價指標進行評估。

建議對支架植入動脈和心臟進行影像學評估、大體解剖評價和組織病理學評價，評價的指標建議包括但不限於血管壁和支架結構完整性、支架貼壁不良情況、新生內膜形態學、管腔面積、新生內膜面積、內彈力板面積、面積狹窄百分比、每個支柱的新生內膜厚度、內皮化程度、損傷評分、炎症評分、血栓形成、纖維蛋白位置和數量、纖維化情況、肉芽腫等。

建議對每個支架至少分三段進行評價，同時報告不同段的組織病理學切片結果，而不是僅提供一張切片圖。組織病理學切片圖均應為彩色且可辨識。如涉及重疊支架應用時，應對重疊部位重點評估。

除了靶血管位置，支架兩端（近端或遠端5mm）血管、心肌及其他重要器官或組織，也應進行詳細的組織病理學評價，特別是支架中藥物可能會對遠端心肌組織產生毒性反應，需對遠端心肌組織進行完整的大體和組織病理學評估，評價支架相關性病理學改變。

在動物實驗過程中，出現任何非預期動物死亡情況，都應對死亡原因進行深入調查。應進行屍檢，包括對所有植入支架的動脈進行評價，確認動物死亡原因，同時應記錄動物出現的任何臨床癥狀（諸如發熱、過敏、腎功能或肝功能損傷）。

4. 觀察時間

建議在動物實驗過程中設置多個隨訪點，一般需至少隨訪6個月。隨訪時間點設置，應結合產品的設計屬性進行設定。

（二）體內藥物釋放動力學和體內葯代動力學研究

1. 體內藥物釋放動力學研究

體內藥物釋放動力學研究常用方法包括兩種類型：

（1）直接測定擴張支架中殘留藥物量來評價藥物釋放情況，直至完成藥物洗脫曲線的測定。該方法建立的體內釋放曲線表徵了支架中藥物釋放至周圍組織和全身循環的情況。

（2）通過測定靶血管組織中藥物濃度來評價藥物釋放水平。該方法建立的體內釋放曲線主要反映靶血管組織中藥物濃度隨時間變化的情況。

體內藥物釋放動力學研究中應設置合理的取樣時間點，且應完全覆蓋支架植入後到至少釋放80%標稱藥物量或達到平台期的洗脫曲線。體內藥物釋放研究每個取樣點至少6個樣品。以藥物釋放累計百分比與時間的關係報告釋放曲線，建議報告個體值、平均值、標準差。

2. 體內葯代動力學研究

合理情況下，該研究可與體內藥物釋放動力學研究同時開展，但取樣時間點可能不同。建議對血液、動脈組織以及支架植入近端和遠端心肌組織中的藥物濃度進行評價，並對遠端組織，例如肝臟、肺和腎臟中的藥物濃度進行分析。對於支架周圍的組織，應持續進行監測，直至藥物濃度低於檢測限。

對於血葯濃度數據，相關參數包括血葯濃度-時間曲線下面積（AUC）、峰值血葯濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、消除半衰期（T1/2）以及總體清除率（CLt）等。

如果藥物的代謝產物具有一定的治療作用或毒性作用，也應該對代謝產物進行分析。

3. 需注意的問題

（1）葯代動力學研究中，需考慮支架重疊使用以及藥物劑量安全範圍上限，以評估最高藥物暴露劑量水平下的葯代動力學信息。

（2）建立合理、科學的生物分析方法，並對方法學進行研究。

（3）獲取體內藥物釋放數據後，建議進一步開展體內-體外相關性分析，評估產品體內外藥物釋放間有意義的相關性，並確認體外釋放研究方法的合理性。更改體外釋放方法時，需重新進行體內-體外相關性分析。

四、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫療器械註冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美國FDA）

4.《Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies Companion Document》（Draft，美國FDA）

五、起草單位

國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心。

附件2

冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則

為了進一步規範 冠狀動脈藥物洗脫支架產品上市前的臨床試驗，並指導該類產品申請人在申請產品註冊時臨床試驗資料的準備，制訂本指導原則。

本指導原則系對冠狀動脈藥物洗脫支架產品臨床試驗的一般要求，申請人可依據具體產品的特性對臨床試驗方案的內容進行充實和細化。本指導原則雖然為該類產品的臨床試驗及申請人在申請產品註冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但不會限制醫療器械相關管理部門及該類產品的技術審評、行政審批，以及申請人對該類產品臨床試驗資料的準備工作。

本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著法規的不斷完善，以及冠狀動脈藥物洗脫支架技術以及介入、診治技術的發展、提高，本指導原則相關內容也將進行適時調整。

一、適用範圍

本指導原則適用於《醫療器械註冊管理辦法》規定需在中國境內進行臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架。

本指導原則適用於所含藥物屬化學藥物，以金屬支架為支架平台的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗。對於其他產品，如支架中含有生物技術成分（如細胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平台（如醫用高分子材料、生物陶瓷材料和生物複合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）製成的支架（或模架Scaffold），可參考本指導原則中適用的內容開展臨床試驗。

二、基本原則

冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規範》及其他相關法律、法規的規定。進行上市前臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架應已完成必要的、科學的實驗室研究和動物實驗驗證，且研究結果可基本證明產品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗方案

（一）臨床試驗目的

冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的目的是評價試驗用藥物支架是否具有預期的安全性和有效性。由於不同的藥物支架，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗中選擇的安全性和有效性評價指標也可能不同，因此申辦者應在臨床試驗方案中詳細說明試驗目的，並應有公認的醫學文獻資料支持。

（二）臨床試驗總體設計

冠狀動脈藥物洗脫支架產品的臨床試驗分為可行性試驗和確證性試驗。

1. 可行性試驗

臨床試驗方案的設計應以保證受試者的安全為目的，強調以科學的嚴謹性為原則。冠狀動脈藥物洗脫支架應首先進行可行性試驗研究，以便根據逐漸積累的結果對後期的確證性試驗設計提供相應的信息。

可行性試驗應有清晰和明確的研究目標。

申辦者在設計臨床試驗方案前應對是否需進行可行性試驗做充分論證。

可行性試驗適用性示例：

（1）申請人尚無冠狀動脈藥物洗脫支架批准上市，申報產品為企業首次擬申請上市的藥物支架產品，應進行可行性試驗。

（2）申請人已有冠狀動脈藥物洗脫支架批准上市，申報新的藥物支架產品上市時：

①產品中藥物（包括採用新的衍生物）、塗層（成分、比例等）與已批准產品相比發生改變時，應進行可行性試驗。

②支架金屬平台材料在中國境內首次應用於冠狀動脈藥物洗脫支架產品，應進行可行性試驗。

③支架金屬平台材料在中國境內非首次應用於冠狀動脈藥物洗脫支架產品，申請人擬申請此類金屬平台材料製成的藥物支架產品上市時，若申請人對支架平台原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產品主要性能等方面進行了評價（附錄I），證明了申報產品金屬平台原材料的主要性能、加工工藝及終產品性能等方面等同或優於中國境內已批准的冠狀動脈藥物洗脫支架產品，可考慮不進行可行性試驗。此種情況，建議申辦者在設計臨床試驗方案前應對是否需進行可行性試驗做充分論證，並將相關論證資料在申報產品註冊或申報臨床試驗方案備案時一併提交。

設計可行性試驗方案時建議注意以下幾點：

①可行性試驗可為單個或系列試驗；

②可不設立對照組；

③受試者的選擇，建議選擇適應證目標人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；

④首次應用於人體試驗研究的可行性試驗的樣本量一般不應少於30例，初步觀察產品的安全性和可行性；

⑤可行性試驗應以安全性評價為主要目的，建議特別關注30天主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和至少4個月的晚期管腔丟失（Late Loss）。

可行性試驗結束後，應對數據進行統計分析後進一步設計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開展可行性試驗）。

2. 確證性試驗

經過可行性試驗研究後，安全性和可行性得到初步證實的產品可繼續進行確證性試驗，以進一步證實其安全性和有效性。確證性試驗是一種事先提出假設並對其進行檢驗的隨機對照試驗，應採用前瞻性的多中心試驗。

確證性試驗方案設計應以科學性和安全、有效為基本原則，試驗方案設計時建議注意以下幾點：

（1）以申請醫療器械註冊上市為目的的確證性試驗應是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗。對照用醫療器械應選擇中國已經批准上市的同種或同類產品，其主要功能原理必須與受試產品一致，不建議採用歷史對照或非平行對照。該試驗主要研究終點應選擇具有臨床意義的主要評價指標，並根據對照用醫療器械的該指標循證醫學資料做出檢驗假設並計算樣本量。

（2）以擴大適應證為目的的確證性試驗應是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗，對照用醫療器械應選擇中國已經批准上市的同種或同類產品，其主要功能原理應與受試產品一致。該試驗主要研究終點應選擇具有臨床意義的主要評價指標，並根據對照用醫療器械的該指標循證醫學資料做出檢驗假設並計算樣本量。如沒有相同適應證的產品作為對照用醫療器械，可以採用最接近受試產品的治療方法作為對照。

（3）試驗組一般應包含申報註冊的所有規格產品。如產品的規格較多，則應選擇具有代表性的規格產品進行臨床試驗，同時應說明選擇的原因。特殊規格產品，如附錄II表1中網格區域中高風險組的試驗樣本量各不應少於30例，灰色區域中高風險組的試驗樣本量各不應少於20例。

（4）已上市產品擬增加規格或產品設計改變時，申請人應分別對變化情況引入的臨床使用風險/受益進行分析，若臨床使用受益大於風險，可考慮是否需要進行確證性試驗以考察產品的安全性和有效性。臨床試驗要求示例見附錄II。如需開展確證性臨床試驗，申請人應對確證性臨床試驗數據進行分析，同已上市產品臨床隨訪數據以及已上市同類產品中同規格產品的臨床隨訪數據進行對比分析，以對擬增加規格的安全性和有效性進行評價。

（三）臨床試驗評價指標及評價方法

臨床試驗評價指標是指能反映臨床試驗中冠狀動脈藥物洗脫支架安全性和有效性的觀察項目。不同的產品，其臨床試驗評價指標不同，因此臨床試驗評價指標的選擇應具有醫學文獻資料支持，並有醫學共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的評價指標一般包括手術成功指標、術後安全性指標、術後有效性指標及同時反映術後安全性和有效性的複合指標。

手術成功指標是用於評價手術完成後達到滿意的即刻治療結果的指標。由於支架及其輸送系統的基本設計思想旨在保證手術成功，因此該指標是手術期間的一個主要觀察指標，它可以作為一個總體目標來觀察，也可以分解成具體的項目來觀察。

術後安全性指標是用於評價現有醫學水平共識下的產品安全性的指標。冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的安全性指標包括死亡、心肌梗死和支架內血栓形成等。安全性指標是臨床試驗中的強制性觀察項目，也是冠狀動脈藥物洗脫支架批准上市的否決項。當主要不良心臟事件發生率和併發症明顯高於現有指標，應按照相關法規要求及時上報報告；同時研究者應當及時做出臨床判斷，採取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。

術後有效性指標是植入物的主要觀察指標，用於評價冠狀動脈藥物洗脫支架維持血管持續暢通的能力。影響有效性的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性和支架結構失效等。臨床試驗中有效性指標的選擇應依據產品申報上市的理由，即臨床意義而定。有效性評價指標包括靶病變血運重建（Target Lesion Revascularization，TLR）和靶血管血運重建（Target Vessel Revascularization，TVR）等，影像學評價指標中的支架內或節段內晚期管腔丟失(Late Loss)、直徑狹窄百分比可作為有效性的替代評價指標。

複合指標是由反映產品安全性和有效性的指標組合而成的綜合性指標，如靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF），包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運重建。

申請人應在臨床試驗方案中解釋主要研究終點和次要研究終點確定的理由，並提供相關支持性資料。目前，建議以靶病變失敗率這一複合指標作為上市前臨床試驗的主要研究終點，而不是僅僅採用晚期管腔丟失（Late Loss）作為主要研究終點。

臨床試驗中一般設定一個主要研究終點，當涉及多個主要研究終點時，應考慮到I類錯誤（α）消耗。

（四）臨床試驗樣本量

樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還應考慮預計排除及臨床失訪的病例數。臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統計學要求，並不少於本原則中規定的最低樣本量。

目前，建議冠狀動脈藥物洗脫支架確證性試驗由兩個臨床試驗組成，其中一個臨床試驗為隨機對照試驗，另一個臨床試驗為單組目標值試驗。其中隨機對照試驗為與對照產品進行的以晚期管腔丟失（Late Loss）為主要研究終點的1:1的不少於200對的試驗；單組目標值試驗以靶病變失敗率（TLF）為主要研究終點，樣本量應不少於800例，其中部分病例可來源於隨機對照試驗的試驗組。試驗總樣本量應在具有統計學意義基礎上不少於1000例。兩個臨床試驗的研究假設均需成立。

（五）臨床試驗隨訪時間

所有入選病例均應進行隨訪，取得主要終點指標。

不同產品的臨床試驗隨訪時間是不一樣的，隨訪時間的確定應該具有醫學文獻資料支持，要有醫學共識。

冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗持續時間應以植入物的主要研究終點事件達到穩態的時間為依據。

冠狀動脈藥物洗脫支架產品的臨床試驗隨訪時間一般為五年，註冊申報時應提供至少9個月的臨床影像學觀察數據和至少12個月的臨床隨訪數據。申請人可在技術審評過程中更新提交的產品臨床隨訪數據資料。同時，申請人應特別關注患者停止抗栓治療後的不良事件發生情況。申請人應在臨床試驗方案中說明申請註冊產品的臨床試驗持續時間的確定依據。

產品獲准上市後，申請人應繼續完成全部臨床試驗。

（六）臨床試驗統計處理方法

1. 目標適應證

建議申請人在冠狀動脈藥物洗脫支架首次註冊時首先選擇相對簡單的適應證。

建議臨床試驗方案設計的適應證應考慮以下內容：

（1）病變類型；

（2）目標人群；

（3）臨床使用的條件；

（4）產品的應用部位、病變長度以及血管直徑的範圍；

（5）預期的臨床結果。

2. 入選/排除標準

臨床試驗方案設計中應有明確的入選/排除標準，並嚴格遵守臨床試驗方案的入選/排除標準。在試驗開始後連續入選符合入選/排除標準的病例對於數據的科學完整性十分重要。

3. 數據集

數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意並使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

由於冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的特殊性（含有兩個主要終點：晚期管腔丟失和靶病變失敗率），該類產品臨床試驗的主要研究終點和次要終點指標的分析方法不同於其他產品臨床試驗的數據分析。

對於晚期管腔丟失結果的分析，應基於不同分析集中的病人資料進行分析。通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），臨床試驗方案中應明確各分析集的定義。全分析集中應包括所有進行了臨床影像學隨訪檢查的病人，不管其是否違背入選/排除標準。

對於靶病變失敗率結果的分析，與晚期管腔丟失結果的分析類似，也應包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），臨床試驗方案中應明確各分析集的定義。全分析集中應包括所有入選並使用了支架的病人，不管其是否違背入選/排除標準。

應在方案中說明主要研究終點缺失值的不同填補方法，並進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。

基線組間均衡性比較應在全分析集的基礎上進行；安全性指標的分析應基於安全集（Safety Set，SS），安全集中應包括所有入選並至少有一次安全性評價的病人。

如在臨床試驗中，每個病人的病變數多於一個，對以晚期管腔丟失為主要研究終點進行分析時，需要分別提供以病例數和以病變數為基礎的研究結果；在以病例數為基礎進行分析時，對於病變數大於一個的受試者，可根據不同的策略（如取受試者所有病變的算術平均值、隨機選取一個病變、取最大病變等），並進行靈敏度分析。

4. 統計方法及結果評價

臨床試驗數據的分析應採用國內外公認的統計方法。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（優效、非劣效、等效界值或目標值）等，界值的確定應有客觀依據。

對於主要研究終點，統計結果需採用點估計及相應的95%可信區間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。

試驗組與對照組基線變數間應該是均衡可比的，如果基線變數存在組間差異，應該分析基線的不均衡可能對結果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。

四、其他應注意的問題

（一）建議申請人在臨床試驗前考慮以下問題：

1.所評價的治療問題是否是當前臨床上需解決的治療問題；

2.問題的提出有無充分的實踐基礎和科學依據；

3.是否具有明確的臨床意義；

4.擬進行的試驗研究在原有的基礎上是否有改進與創新；

5.試驗設計是否明確、具體，能否反映試驗的主要內容或方法。

（二）如冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物未有中國大陸人群的臨床應用史，申請人應提供所含藥物在中國大陸人群中的安全性和有效性研究資料和葯代動力學研究資料。

（三）境外已上市產品如已經在境外完成設計良好的、前瞻性的臨床試驗，同一試驗方案下試驗組樣本量不少於600例且符合我國對於該類產品的臨床試驗要求，除應按相關規定提供產品境外的臨床資料外，還應提供產品在中國境內開展的隨機對照試驗研究資料；境外已上市產品在境外的臨床試驗資料如未達到上述要求，應參照境內產品的臨床試驗要求開展研究。

五、名詞解釋

裸支架：未被覆膜或無塗層的支架。

冠狀動脈藥物洗脫支架：用於支撐冠狀動脈管腔的可植入管狀結構，支架中包含了藥理學活性物質（藥物），用於降低植入支架後新生內膜增殖引起的再狹窄率。

同類產品：指藥物、聚合物、藥物釋放動力學以及支架平台材料無實質性區別的產品。

六、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫療器械註冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《醫療器械臨床試驗質量管理規範》（國家食品藥品監督管理總局、國家衛生和計劃生育委員會令第25號）

4.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美國FDA）

5.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies, Companion Document》（Draft，美國FDA）

6.《Guideline On The Clinical And Nonclinical Evaluation During The Consultation Procedure On Medicinal Substances Contained In Drug-eluting (Medicinal Substance-eluting) Coronary Stents》（European Medicines Agency）

七、起草單位

國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心。

醫學空間-讓連接有價值

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