常用抗抑鬱葯的肝臟安全性：一項回顧性研究

醫脈通導讀

《來點評》欄目立足於領域前沿研究，並邀知名專家/一線臨床醫生分享精彩見解，旨在為國內精神科同仁搭建橋樑，實現研究成果向臨床實踐的轉化。

本期《來點評》，我們邀請到了武漢市精神衛生中心 王鵬主任及福建醫科大學附屬第一醫院 陳龍飛主任，圍繞一項有關抗抑鬱葯肝損傷風險的研究展開了討論。

藥物性肝損傷（DILI）是全球範圍內肝臟受損的第四位原因，也是急性肝衰竭的第二位原因；在美國，葯源性肝損傷則是肝功能衰竭的首要原因。另外，肝毒性是上市藥物遭撤市，以及處於審查中的新葯研發/上市遭中止的首要原因。

任何抗抑鬱藥理論上均存在肝毒性，然而與其他非精神科藥物（如鎮痛劑、抗生素、中草藥等）及一些心境穩定劑相比，抗抑鬱葯導致嚴重肝臟損害或肝衰竭的相對風險低得多，肝毒性主要表現為輕度或一過性的肝酶升高，如ALT低於正常值高限[ULN]的3倍，或ALP小於ULN的2倍，患者往往無需停葯。

為進一步明確了抗抑鬱葯所致肝損傷的臨床數據，以便合理指導臨床實踐，法國比塞特爾公共援助醫院Gabriel Perlemuter博士等人開展了一項回顧性研究，共回顧了來自158項研究報告的臨床數據，其中包括88例個案報告、38例原創性研究以及32篇綜述。該研究發表於權威期刊《美國精神病學雜誌》（Am J Psychiatry）。

結果顯示：

一、抗抑鬱藥物所致肝損傷的流行病學

▲ 肝損傷可能出現在服藥開始後數天至6個月之間。在大多數病例中，肝損傷為特發及不可預測的，且通常與藥物劑量無關。

▲服用抗抑鬱葯的患者中，有0.5%-3%出現無癥狀的血清ALT（谷丙轉氨酶）輕度升高。

▲老年人及服用多種藥物的患者更容易產生肝毒性。然而，現有證據尚不足以形成有關抗抑鬱葯相關肝損傷的發生率及嚴重程度的嚴謹結論。

二、不同抗抑鬱藥物導致肝損傷的風險

▲肝損傷風險最高的藥物：單胺氧化酶抑製劑（MAOI），三環/四環類抗抑鬱葯、萘法唑酮、安非他酮、度洛西汀及阿戈美拉汀。

▲危及生命的藥物性肝損傷曾見於以下藥物：MAOI、三環/四環類抗抑鬱葯、文拉法辛、度洛西汀、舍曲林、安非他酮、萘法唑酮、曲唑酮及阿戈美拉汀。

▲肝損傷風險則相對較小的藥物：艾司西酞普蘭、西酞普蘭、帕羅西汀和氟伏沙明。其中，艾司西酞普蘭、西酞普蘭肝臟安全性較高，服藥患者肝功能相關指標與安慰劑組無差異（圖1）。

（點擊看大圖）

圖1 主要抗抑鬱葯的肝毒性；DILI =藥物引起的肝損傷; FDA=美國食品藥物監督管理局; LFT =肝功能測試; LT =肝移植; ULN =正常上限; VBDS =膽管缺失綜合征（CS Voican et al,2014）

三、抗抑鬱葯所致肝損傷的影響因素

一種以上的藥物共同靶向同一種細胞色素 P450（CYP450）同工酶可能會增加DLLI的風險。這不僅因為，某些抗抑鬱葯可以抑制或誘導CYP450酶活性，從而影響抗抑鬱葯及其代謝物的血清濃度，進而可能增加肝毒性風險；還因為，抗抑鬱葯之外的其他某些治療藥物，也可以與抗抑鬱葯競爭相同的CYP450代謝途徑。

因此，在抑鬱症的治療過程中，要特別謹慎地聯用存在相互作用的藥物，避免產生肝損傷。圖2匯總展示了可能存在藥物-藥物相互作用的抗抑鬱葯。

（點擊看大圖）

圖2 可能存在藥物-藥物相互作用的抗抑鬱葯

（CS Voican et al, 2014）

研究者指出，鑒於藥物所致肝損傷有時可能是不可逆的，且目前尚無針對藥物所致肝損傷的預防方法，因此，早期發現和及時治療可謂至關重要。

文獻索引：Voican C S, Corruble E, Naveau S, et al. Antidepressant-Induced Liver Injury: A Review for Clinicians[J]. American Journal of Psychiatry, 2014, 171(4):404.

（專家按姓氏筆畫排序，排名不分先後）

本研究關注於抗抑鬱藥物的肝臟損害問題，通過比較不同抗抑鬱藥物在治療期間對肝臟的損害，對當前主流抗抑鬱藥物的肝損害強度做一個排序，為臨床醫生的治療方案選擇提供指導。

本研究表明，抗抑鬱藥物對肝臟的損傷具有不可預測性，和劑量也沒有相關性。但這種損傷往往在治療初期就會有所顯現，這就提示著無論患者在治療前肝功能是否正常，在治療初期就應該多次複查，一旦發現有肝損害就要及時處理。老年患者是一個對藥物耐受較差的群體，應在治療初期就考慮選用肝損害較小的藥物。

隨著醫學常識的逐漸普及，大眾對藥物副作用了解越來越多，越來越關注藥物對健康的影響，尤其是藥物對肝腎的損傷。抑鬱症是一種慢性的容易複發的疾病，患者需要長期服用抗抑鬱藥物以控制癥狀和防止複發，所以患者更傾向於選擇副作用小的藥物。反之，副作用小的藥物治療依從性也相對更好。

對比當前主流的抗抑鬱藥物，發現單胺氧化酶抑製劑、三環四環類抗抑鬱藥物對肝臟的損傷較大。相對而言，SSRIs類和雙通道藥物肝損害相對較小，尤其是艾司西酞普蘭和西酞普蘭肝損害最小，和安慰劑對照無明顯差異。這類藥物應作為老年抑鬱症患者和已經存在肝損傷的患者的治療首選。

臨床上抗抑鬱藥物的使用是治療抑鬱障礙最重要的治療方法，而且常常需要較長期使用。本項研究的結果對臨床醫生在進行抗抑鬱症治療時可能存在的肝損害有重要的警醒作用。了解不同抗抑鬱藥物可能的肝損害風險及易患人群，有助於臨床醫生更好地選擇抗抑鬱藥物和監控可能的副作用。

目前尚無針對藥物所致肝損傷的預防方法，因此對於使用肝損害風險高的抗抑鬱藥物和/或肝損害風險高的人群，在使用抗抑鬱藥物的早期應注意監測肝功能，或盡量選擇使用肝損害風險相對較小的抗抑鬱藥物，如艾司西酞普蘭、西酞普蘭、帕羅西汀和氟伏沙明。

對於老年人、同時使用多種藥物或長期大量飲酒等易發生肝損害的患者，應盡量避免使用肝損害風險高的抗抑鬱藥物，而選用藥物間相互作用少、更小肝損害風險的抗抑鬱藥物，諸如艾司西酞普蘭、西酞普蘭等，對CYP450酶影響小，在合併用藥的時候相對其他抗抑鬱藥物更安全，並且盡量選擇單葯治療；如果不可避免使用肝損害風險高的抗抑鬱藥物時，應加強對肝功能的監測，尤其是在剛開始使用後數天至6個月之間。

當已使用抗抑鬱藥物的患者出現肝功能損害時，首先應排除其他可能造成肝損害的疾病或原因，並且加強對肝功能的定期複查與監測。對於ALT低於正常值高限[ULN]的3倍的輕度肝功能損害，可以適當減少抗抑鬱藥物使用的種類和劑量或盡量選用對肝損害風險較小的抗抑鬱藥物。對於嚴重肝損害的患者，應立即停用原來的抗抑鬱藥物，並請肝病專科會診，加強保肝治療和肝功能監測。

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