從「遲了10年」到「8天上市」，你所不了解的那些幕後故事

健康君說

端端醬是我們的讀者已經很熟悉的作者，就在「HPV9價疫苗8天火速上市」的幾天前，她寫作了一系列關於HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗的文章，不同於一般的科普，端端醬希望大眾能通過這支疫苗看到當下中國社會的一些困境、問題和迷思。我們對系列文章稍作添改，將在近期陸續分享給大家。

作者簡介

袁端端，暨南大學畢業，南方周末記者，專註深度醫療健康報道。從媒體人的視角剖析健康熱點，科普背後的科學，喚起社會對健康相關問題的重視。

早在五年前，端端醬就開始關注這一疫苗，從和所有人一樣期盼儘早上市。但在時間演變中，HPV疫苗成為了一個觀察中國醫藥行業與社會互動中的窗口。

第一支HPV疫苗在中國內地被批准的兩年來，經歷了任何一種新葯都沒有的曲折，民眾、企業、政府在法規變革和經濟上漲、對外開放多方推動下形成了一種扭曲的合力。這一力量，讓一些人盲目追捧、讓一些人半信半疑、還讓一些人對政府憤怒、對企業無奈，最終發展成典型的捨本逐末，真正有需要和適齡者並沒有受益的怪現狀。

HPV病毒和宮頸癌

科學家發現，全世界各地99.7%確診的宮頸癌患者可以檢測到人類乳頭狀瘤病毒，可以看出HPV病毒和宮頸癌之間密不可分的關係。而這其中，70%的宮頸癌切片中都發現了HPV16和18型病毒。

這一重大發現使科學家最終能夠研發出保護人們不受高風險HPV16和18型病毒感染的疫苗——人乳頭瘤病毒疫苗（HPV疫苗），該疫苗的保護率超過了95%。2008年，諾貝爾醫學獎就授予了揭示HPV和宮頸癌之間的關係的德國學者豪森（Hausen），其實中國學者周健是最早的HPV疫苗研究者，只可惜英年早逝。

1991年，澳大利亞昆士蘭大學免疫和代謝研究所的伊恩·弗雷澤和中國科學家周健合作，利用重組DNA技術製造出一種外形與HPV極為相似的「HPV病毒樣顆粒」，並證實其內部不含導致疾病的DNA，卻能刺激身體產生針對HPV的免疫反應。

嚴格來說，HPV疫苗不能等同於宮頸癌疫苗，但也確實是唯一一種把預防癌症寫進說明書里的疫苗，為了方便公眾理解，在這一系列文章中兩者意義等同。

如今，這一疫苗在超過130多個國家和地區已獲批上市，包括中國香港和澳門特別行政區、中國台灣，以及亞太地區的澳大利亞和日本等。國際上的主要衛生機構，包括世界衛生組織、美國疾控中心、加拿大衛生部、歐洲醫藥管理局，以及澳大利亞治療產品管理局等均推薦使用，HPV疫苗也成為預防HPV感染的一級預防。

關於HPV疫苗在中國的前傳和審批波折，有興趣的讀者可以參閱端端醬在2014年發表的文章《160國家已上市，FDA、WHO力挺 宮頸癌疫苗：國內為何獨缺席》，這篇文章不再贅述。

（註：兩篇文章中產生衝突的部分，以日期新的為準，畢竟知識在更新，認識在完善，有不準確的也希望專業認識留言指出：）

8天上市的9價疫苗與被質疑的審批程序

2018年4月20日，默沙東在中國提交的9價人乳頭瘤病毒疫苗（HPV疫苗）的上市申請獲得國家藥品審評審批中心（CDE）承辦受理。

（CDE網站截圖）

從註冊受理進度上看，這一疫苗從2015年11月開始申請國內臨床，到2017年11月拿到臨床批件，再到2018年4月遞交上市申請，申請臨床用了兩年，而從臨床到上市只有五個月，推測應該是豁免了國內臨床試驗，採用境外已上市數據審評。按照進度，最快2018年內就會上市。

沒想到，距離默沙東提交申請日4月20日，只過去了8天——4月28日，國家藥品監督管理局有條件批准用於預防宮頸癌的九價人乳頭狀瘤病毒疫苗上市。網路上輿論沸騰，稱「史無前例的火速過審」。

不過，國家葯審中心一位專家也告訴端端醬，「此次獲批的9價疫苗為國外已經上市的產品，葯審中心接受了境外臨床實驗數據，但也明確要求企業制定風險管控計劃，按要求開展上市後研究工作。」

上一次輿論熱議這一疫苗不過是十天前，4月11日總理到訪上海復旦大學附屬華山醫院。當地負責人向其彙報了HPV宮頸癌疫苗供應使用情況，指出「二價疫苗供應基本可以保障，四價疫苗供應需提前預約，而九價疫苗內地尚未上市，需求者必須數次往返香港等境外地區和國家才能接種」。

總理熱切關心群眾，指示有關部門一定要加快審批，保障供應，讓有意願的群眾儘早就近用上最新HPV等防癌疫苗。

總理在華山醫院。

儘管這一次，大眾媒體和普通人對這一消息的反饋都很積極正面，但回想起第一支HPV疫苗在中國獲批時的狀況，仍令人反思。

2016年，7月18日，葛蘭素史克（GSK）宣布其預防女性宮頸癌的疫苗Cervarix希瑞適@獲原國家食葯監總局（CFDA）的上市許可，成為我國首個獲批的預防宮頸癌HPV疫苗。就在當天，我隨即寫了文章，「盼了十年，宮頸癌疫苗終上市」。這裡的十年，指的是從該疫苗初次在國內申請的2006年到獲批的2016年。

但很快，自媒體上的文章標題變成了《遲了十年，宮頸癌疫苗才上市》。一個「遲」字，掀起了公共輿論場上的討伐。一些悲情故事開始用身患宮頸癌的病人為例，悉數沒有這一疫苗所帶來的悲痛後果（事實上，如果按時篩查，宮頸癌完全可以避免，後面會提到）。

真的是遲了十年嗎？

我們知道，全球第一個HPV疫苗是默沙東公司（MSD）在2006年上市的4價疫苗（針對HPV16、18、6、11型病毒感染），後兩種病毒可導致生殖器疣。隨後，2007年英國葛蘭素史克公司（GSK）生產的2價疫苗（針對HPV16、18型）也在全球許多國家獲准上市。而九價疫苗則是在2014年12月14日才首次經美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市。

批評中國HPV疫苗審批慢，首先得明白，一個新葯（疫苗）從研發到上市最重要、也是消耗資金、人力、物力最大的環節是臨床試驗（借今日話題的圖為例說明）。

查閱資料庫發現，默沙東這款疫苗的首次臨床試驗是從1997年開始的，而GSK則是1999年，都在美國。即便兩家都通過快速通道審批上市，試驗時間長達8年。可見FDA第一次批准針對癌症預防的疫苗，也是慎之又慎。

當時，中國對進口葯的審批流程是，在國外已上市但中國未上市的新葯必須到中國再做一個Ⅲ期臨床試驗（臨床試驗一般分為I、II、III期），這讓眾多外企極為不滿（拖延上市時間、投入巨大成本），卻不得不做。

需要明確：這不是針對HPV疫苗的特殊政策，按照當時藥品註冊管理法規定，進口葯企在中國申請新葯註冊，應當進行符合技術要求的中國本土人群臨床試驗。FDA、歐盟、日本等國家和地區也都沒有完全互相認可對方的新葯。而疫苗審批在所有國家的藥品審批體系都是最嚴格的，這點我們和全世界一樣。

兩家葯企幾乎都是一拿到FDA的批准就開始中國的註冊之路。

根據端端醬此前採訪，GSK在還未獲得FDA批准之時，就已開始在中國招募志願者，為進入中國市場做準備。2008年起，江蘇省疾控中心朱鳳才等承擔GSK的HPV疫苗的臨床試驗，試驗在徐州市、淮安市漣水縣展開。徐州疾控中心於2008年10月以免費接種的名義招募1600名志願者，之後1623婦女免費接種了HPV疫苗，加入臨床試驗。

一般來說，從女孩或青春期女性中採集宮頸標本既不現實，也不符合倫理規範，因此參加試驗的主要是年輕你女性。一些免疫橋聯研究將HPV疫苗在 9~14 歲女性和15~26 歲女性中使用後的免疫原性作了比較，從中推測疫苗在年齡較小的女孩中使用的臨床效力。

而默沙東則在2009年2月起，在浙江大學醫學院附屬婦產科醫院等醫院進行為期3年的HPV疫苗Ⅲ期臨床試驗。

彼時，中國的臨床試驗體系、機制、人員都十分缺乏，從招募試驗對象到選擇合適的臨床醫院到分析結果，每一步都漫長而複雜。

到了2012年，按理說兩家的三期試驗都已做完，應該可以申請上市了。然而，2013年，CDE對GSK和默沙東的這兩種HPV疫苗在審評註冊上市資料之後的結論卻是不批准，需要繼續補充試驗和數據。

2014年，參與這一疫苗試驗的浙江大學醫學院附屬婦產科醫院程曉東主任醫師告訴端端醬，他們正在做補充性臨床試驗。默沙東當時也承認，擴展性試驗將於2015年完成。

為什麼要延長做試驗的時間？我一開始也沒有懂，醫生只是告訴我說，審批部門說數據不夠，必須繼續追蹤結果。

後來端端醬才知道，在中國大陸，默沙東的臨床試驗人群為3000人，葛蘭素史克為6000人，按現有標準，兩家企業樣本量、重度感染的指標都絕對不夠。通俗的說是，試驗結果沒有達到初始設定的目標。無論是哪國的藥品監管部門，都不可能看到不合格的數據就批准的。

更直白的說，讓整個審批時間拖延的最大原因（注意不是全部原因），不是人們詬病的葯監部門的審批制度，而是沒有足夠多的試驗人群和數據，導致沒有達到試驗的初始設定目標。

這可能是很多批判者未曾想到的，也是企業選擇沒有告訴你們的。

「美國FDA的臨床試驗有4萬人，現在（我們的）癌前病變的人數還不到十個，還一直在等。」中山大學腫瘤防治中心宮頸癌診治單病種管理首席專家劉繼紅在2014年時告訴端端醬，至少要有17個才具有統計學意義。

數據不足也得到了其他專家的確認。查詢FDA數據發現，MSD的項目包括30,000名婦女進行四次大的研究，平均隨訪三到五年，葛蘭素史克公司的研究相類似。

因此，到了2014年，社會輿論在並不了解其中真正原因的情況下就開始猛烈批判監管部門為何不批這一疫苗。HPV疫苗也成了多年至今批評葯監部門審批緩慢進而造成「葯滯」的典型案例。

責難葯監固守標準，不願採納WHO建議

在此起彼伏的批評聲中，學者、機構甚至企業都會告訴大眾，不達標的原因是——「當時中國葯監部門採用了不顧大眾健康且更為苛刻的評價標準」。且不說這是否有錯，我們先來分析一下，是不是用了更苛刻的指標。

（下面會有些專業，不過端端醬相信你們能看懂：）

無論是做任何臨床試驗，試驗前都會設定一個終點指標（End Point），這個指標是試驗設計者知道會達成的，如果沒有，則試驗不成功。一般還會分為主要終點和次要終點（Primary、Secondaryendpoint）。

2014年之前，科學界公認HPV疫苗的有效性評價終點是發生癌或者出現宮頸上皮內2級以上瘤變（癌前病變）。

具體來說，指在試驗人群中，一半人打疫苗，一半人打安慰劑，而注射了安慰劑的對照組，必須出現有足夠統計學差異數量的癌或癌前病變，才算有結果。出於倫理學等考慮（等出現癌變太不人道），默沙東和GSK疫苗在做大規模試驗時，都選擇了以2級以上的癌前病變和HPV持續感染為複合終點，和當時在FDA申請批準時一樣。

大家可以看一下上面的截圖是WHO在2009年的立場文件，CIN指宮頸上皮內瘤變，是癌前病變，分為1、2、3級。

不過，問題在於，由於FDA在全球藥品審評體系中的頂尖地位，很多國家一旦看到FDA通過了某種新葯，在進口時便不需要重複試驗，或在本國試驗時降低標準，以縮短時間，儘快引入新葯。

傳說中的FDA

在HPV疫苗上，這一問題更加明顯。

據中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤研究所的喬友林教授對端端醬介紹，中國、印度和日本都是需要進口葯在本土重做臨床試驗的國家，但在HPV疫苗試驗上，印度和日本均採用了更為寬泛的標準作為臨床終點，縮短了臨床試驗時間，疫苗很快上市。中國則不然。

這就不得不說到，2014年4月1日，WHO發布了《預防HPV疫苗試驗的主要終點專家小組報告》，報告「建議將宮頸或肛門內6個月或更長時間的HPV持續感染，作為臨床試驗的替代終點指標來評估疫苗有效性」。這就意味著，只要持續感染滿足時間，而不需要到達癌前病變就可以結束試驗，確定療效。下圖比較簡潔明了的反應了宮頸癌的發生髮展過程。

學界的理由是，當時已經證實了宮頸癌發生、發展的「必經之路」是——高危型HPV持續感染、出現癌前病變、引發癌症。因此，「應以持續感染作為終點」，即使用疫苗後如能降低持續感染率，就應判定疫苗可以降低癌前病變和宮頸癌發生。這也是很多試驗都會採取的替代指標，包括日本和印度和歐洲國家。

對比2009年的立場（要求看到癌前病變），可以看到，驗證試驗的標準放寬了。現在看來，WHO的建議已經被世界越來越多的國家採用。但在當時，這並不是一個共識。

的確，如果使用「持續感染」作為終點標準，2014年時，GSK和MSD兩家已經在中國做完的數據完全可以申報上市。端端醬在2014年採訪時也堅信，中國的葯監部門不顧全球大勢，固守陳規，不願意為中國女性早點謀福利。

但試想一下，一個僅僅在全球使用不到十年的新疫苗，安全有效性不能完全確證，我國的葯監部門敢輕易採納WHO的「建議」嗎？畢竟，GSK和默沙東在美國上市的同品種，其臨床試驗的終點指標恰恰是CDE所堅持的宮頸CIN 2+及以上癌前病變，而不是「持續感染」。

如果CDE放鬆了標準，批了疫苗，會不會又被人挖出來說，葯監部門不顧本國人民健康，採用低於美國的標準呢？不得而知。畢竟，從HPV感染到癌變的後果可能要在幾十年後才出現。

此外，中國當時和歐美髮達國家審批環境最大的不同是，上市後藥品監測評價體系不完善。在發達國家，即便是一開始用了「替代指標」現行批複了疫苗，之後還會有持續的上市後臨床試驗及數據收集，和對不良反應的監控，一旦出現問題，立即撤回或發出警示。

日本就是很好的例子。HPV疫苗上市後，有部分女性在注射HPV疫苗後出現全身疼痛、經治療也不見好轉的問題，從而起訴日本政府。疫苗和不良反應的關係十分複雜，儘管最終沒有證據證明這些副作用和疫苗直接相關，但日本厚生勞動省仍決定將這兩種HPV疫苗移出「主動推薦」目錄（政府公費），改為女性在被告知詳細疫苗接種後的獲益和風險後，自由選擇接種（個人自費）。

對此，CDE的審評員解釋，「HPV型別和病毒的感染以及相關癌症的發病率在全球範圍內存在一定的地區差異，所以基於國內的流行病學數據，以及對病毒所致相關疾病的保護力和安全性進行評估。鑒於未來疫苗的使用人群是年輕女孩或者育齡婦女，我們的決策需要依據更加可靠的證據，對利弊權衡也會更加謹慎，並沒有輕易使用持續感染作為終點指標來使臨床試驗加速。」

可以想見，如果中國出現了和日本一樣的問題會怎樣，社會公眾帶給政府的壓力將會無以倫比，且我們的新葯上市後監測及不良反應監控比西方國家差得不是一點點。

因此，無論是認為CDE對新疫苗安全有效性出於嚴格審慎的考慮，還是認為葯監部門太保守不願採納最新的標準，我們都得承認——當時CDE使用癌前病變作為評價指標完全是科學合理的。且如果企業在申報時提出了用癌前病變+持續感染的複合指標，監管部門在審評時也不可能改變最初指標，這也是CDE高級審評員明確告訴端端醬的。

直到2015年後，兩家企業補充臨床試驗陸續完成，才走到下一步，至此到實際上市的審批時間並不比同類藥品慢多少。

客觀的說，葯監部門也不是完全無責的。2015年之前，中國新葯審批的流程環節相當複雜，一步出差錯，則會退回重審，重新排隊。僅僅申報臨床試驗就要等待一年以上（insight資料庫統計2014年平均時限是14個月），完成臨床到申報上市的時間更是平均為29個月，2014年最長達到42個月（當年對進口葯審評從二報二批變成了三報三批）。

（未完待續，下一期里端端會告訴你哪些人群應該接種HPV疫苗，2價，4價，9價到底哪家強？）

本文首發在」端端不是瑞瑞「。

健康君編輯 | miffyyz

封面和文內圖片來自網路。

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