Nature綜述：靶向腫瘤基質，抗癌新療法！

導讀

腫瘤間質是腫瘤微環境的重要組成部分。大多數抗癌療法特異性地靶向癌細胞，但是腫瘤基質可促進癌細胞對這些療法產生耐葯。因此，新型治療策略應結合抗癌藥物和抗基質藥物。

儘管癌症的治療方案越來越多，但癌症仍是美國第二大死亡原因（2017年預計死亡人數為600000）。而大多數靶向治療的原理是靶向惡性癌細胞，這很大程度上忽略了腫瘤微環境（tumour microenvironment，TME）的影響。TME包括所有非惡性宿主細胞和非細胞組分，包括但不限於免疫系統、血細胞、內皮細胞、脂肪細胞和基質。在過去的幾十年中，TME在疾病進展和療效中的作用變得越來越明顯。已有多個模型描述了TME對癌細胞行為的影響。

非惡性細胞基質與腫瘤基質

非惡性上皮組織由細胞外基質（ECM）、成纖維細胞、間充質基質細胞（MSCs）、成骨細胞（骨）和/或軟骨細胞（關節）組成的基質支持。當癌症發展時，基質發生巨變，變得更加纖維化，並被激活。ECM變得更緻密和剛性，並由替代形式的結締組織纖維組成，如腱細胞和纖維連接蛋白（癌細胞可侵入）。成纖維細胞和MSCs細胞改變形狀和表達譜、並增殖，分泌更多的生長因子、細胞因子和趨化因子。腫瘤微環境中的基質成纖維細胞被稱為癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CaFS）。

腫瘤基質對治療的影響

限制藥物通過

腫瘤基質可通過三種途徑限制治療藥物進入靶組織：纖維化、高間質壓力和基質酶降解藥物。在腫瘤周圍和整個腫瘤中形成剛性ECM（纖維化）產生了物理屏障，減少了藥物擴散到癌細胞。緻密ECM可以降低血管密度，並導致血管埋入基質內，形成藥物不能灌注的堅固屏障，如PDAC中所觀察到的。此外，癌細胞可以強烈粘附於ECM蛋白上，以逃避化療，這過程被稱為細胞粘附介導的耐葯（CAM-DR）。間質壓力高於非惡性組織，這種差異可以影響藥物擴散和運輸，如PDAC、黑色素瘤和膠質瘤中所見的。

細胞毒化療的耐葯

TME中化療引起的DNA損傷導致基質細胞的應激反應，進而分泌多種促癌細胞存活、增殖、侵襲和轉移的細胞因子。例如，在前列腺癌細胞中，多西他賽或米托蒽醌引起DNA損傷導致基質細胞GDNF的表達增加，進而以旁分泌方式促進腫瘤細胞增殖、侵襲和對化療耐葯。同樣，在淋巴瘤細胞中，阿黴素誘導基質細胞分泌IL-6和TIMP1，兩者都促進胸腺癌細胞的存活。

靶向治療的耐葯

基於抑制特異性分子或信號通路的藥物治療主要有兩個問題：癌症是異質的，因此只有某些癌細胞可能對特異癌基因依賴；靶向一種蛋白質或信號通路通常會導致另一種信號通路的上調。進而導致腫瘤細胞適應、耐葯和疾病複發。適應過程中基質會助力癌細胞。

貝伐珠單抗是一種靶向VEGFA抗體。在肺腺癌患者中，接受貝伐單抗患者中成纖維細胞特異性蛋白1（FSP1）陽性成纖維細胞的數量高於未接受患者。治療具有抗VEGF抗體的皮下同系骨髓瘤腫瘤導致具有治療抗性的腫瘤，存在於抗腫瘤中的CAFs通過PDGFC信號轉導116重新激活血管生成。

受體酪氨酸激酶（RTK）是抑制性治療的常見靶點，因為它們在癌細胞中表達通常上調，並促進癌症進展。肺癌中，患者對EGFR抑製劑產生應答，但是，與大多數TKIs一樣，最終產生耐藥性。一項共同培養肺癌細胞的研究中，EGFR TKIs耐葯由表達podoplanin的CAFs驅動，但耐葯機制尚不清楚。在乳腺癌細胞中，TKIs耐葯是纖維母細胞分泌HGF的結果。HGF也導致自黑色素瘤細胞、結直腸癌細胞和膠質母細胞瘤細胞對BRAF TKIs的耐葯。一項黑色素瘤小鼠模型的開創性研究表明，BRAF突變的腫瘤對BRAF抑製劑耐葯主要是由於CAFs的異常激活。反過來，在耐葯癌細胞中CAF激活引起BRAF下游信號通路，並促進細胞存活。有趣的是，當使用FAK抑製劑靶向CAFs時，觀察到治療應答，表明使用成纖維細胞靶向策略可克服癌細胞對靶向治療的耐葯。

激素拮抗劑的耐葯

靶向激素信號的治療常用於治療前列腺癌或乳腺癌，患者通常依賴雄激素或雌激素。在前列腺上皮中，雄激素受體（AR）常促進細胞增殖；但在基質中，AR表達和激活卻抑制前列腺上皮增生。基質中AR的缺失與前列腺癌進展相關。這種現象表明，雙向雄激素治療（雄激素剝奪治療後，引入超生理水平的雄激素）將是一種有效的治療策略。值得注意的是，基質AR的表達水平隨著前列腺癌進展而降低，並與上皮細胞增殖增加和患者的不良預後相關。

免疫治療耐葯

癌症免疫治療的有效反應依賴於效應免疫細胞。腫瘤相關ECM和成纖維細胞具有免疫調節作用。腫瘤ECM分子組分在調控免疫細胞的定位與遷移方面也發揮重要作用。例如，活化T細胞在疏鬆纖維連接蛋白和膠原的區域中觀察到，但在人NSCLC腫瘤組織密度較高區域並不豐富。此外，實體瘤患者組織切片中的T細胞和B細胞丰度與腫瘤間質血管密度直接相關。

靶向腫瘤基質的治療

癌症治療也應包括靶向腫瘤基質的治療方案，這樣能同時抑制腫瘤發生和進展。可能包括靶向ECM、靶向基質蛋白、基於細胞外基質靶向腫瘤微環境、靶向癌細胞-基質相互作用這些方法。

小結

從臨床前和臨床研究證據中發現腫瘤細胞和基質間相互作用在腫瘤進展和耐藥性中起到關鍵作用。當進行靶向癌細胞治療時，腫瘤基質促進癌細胞存活和複發，從而導致致命性疾病。目前，靶向基質成分的藥物正處於臨床前和臨床研究階段。

參考文獻：

Valkenburg K C, Groot A E D, Pienta K J. Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018(Suppl. 2).

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