新研究揭示一種酶阻滯劑能阻止腫瘤生長

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質母細胞瘤細胞（橙色）在果蠅大腦中擴散（藍色標識為正常細胞）。圖片來源： Northwestern University

近日，美國西北大學醫學院的研究人員通過抑制一種名為CDK5的酶成功阻止了膠質母細胞瘤的生長，這是一種入侵形式的大腦癌症。這項研究已發表在《Cell Reports》期刊上。

這項研究的第一作者病理學助理教授Subhas Mukherjee博士認為，這種酶對膠質母細胞瘤的調節作用為改善目前的療法打開了一扇新的大門。

Mukherjee說：「過去30年中，膠質母細胞瘤的死亡率在過去三十年中顯著提高。當腫瘤複發時，目前的藥物替莫唑胺是有一定的作用的，但膠質母細胞瘤最主要的一個問題就是它非常容易複發。」

CDK5是一種蛋白激酶，它是一類修飾蛋白質功能並在蛋白質和酶調節中起主要作用的酶。雖然CDK5在過去被認為與包括阿爾茲海默症在內的神經退行性疾病有關，但是直到最近人們才注意到它與膠質母細胞瘤的關係。

膠質母細胞瘤的高複發性部分是由膠質瘤幹細胞造成的。這種能夠自我更新的癌症幹細胞支撐著腫瘤的生長。Mukherjee從在美國埃默里大學做博士後的時候就開始研究膠質瘤幹細胞，他對患有大腦腫瘤的29個果蠅模型進行了基因篩選，每種模型都有一個單一的沉默基因。

Mukherjee和同事們發現，當編碼CDK5的基因被關閉之後，果蠅大腦中的腫瘤縮小了，癌症幹細胞的數量也在減少。在人體中，他們通過分析癌症基因組圖譜的膠質母細胞瘤患者的基因數據發現，大量患有成膠質細胞瘤的患者也具有高水平的酶。癌症基因組圖譜是一個基因資料庫，包含來自美國國立衛生研究院（NIH）捐贈的11000名癌症患者的數據。

Mukherjee說：「我們在實驗室中開始運行測試，發現CDK5促進細胞內高水平的幹細胞，因此細胞增殖和增長得更多。我們分離了最類似幹細胞的細胞，發現它們相比於其他幹細胞樣水平較低的細胞擁有更高水平的CDK5。」

隨著CDK5的生長調節特性的確立，研究人員將一種實驗性CDK5抑製劑應用於人類膠質母細胞瘤細胞。他們發現這種抑製劑能夠阻止腫瘤生長，並使得癌症幹細胞的幹細胞樣減弱，使它們失去了自我更新的能力。

此外，他們發現在這三種主要的膠質母細胞瘤類型中，只有兩種能夠高度表達CDK5。這表明，患有第三種亞型（間質膠質母細胞瘤，mesenchymal glioblastoma）的患者將無法得到這種益處。

研究人員指出，細胞干擾減少，再加上藥物的特異性和穿越血腦屏障的能力，使這種方法非常適合用於治療。事實上，Mukherjee正在與西北大學分子創新和藥物發現中心合作，研製一種改進型的本土藥物。

Mukherjee說：「我們很有希望在幾個月內生成模型並開始測試。」

Mukherjee預測，在未來，這種療法可以和化療一起作為首要的治療選擇。初步數據表明，CDK5對於腫瘤複發是非常重要的，所以CDK5抑製劑能夠以兩種方式起作用，分別是阻止腫瘤生長和防止腫瘤複發。

Mukherjee說：「我們的想法是在化療之後殺滅殘餘癌細胞和膠質瘤幹細胞。正是這些細胞一直存在並導致腫瘤複發。」

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