哪些醒後卒中能溶栓？WAKE-UP研究為你支招！

導讀

根據目前的指南，只有確定了急性缺血性卒中患者發病時間在4.5小時之內，才可以給予其靜脈溶栓治療。對於不知何時發病的卒中患者，是否溶栓以及如何篩選溶栓患者一直是一大難題。在近日的2018年歐洲卒中組織大會上，WAKE-UP研究的發布填補了這一空白，一起來看看研究的詳情。

阿替普酶靜脈溶栓是缺血性卒中患者癥狀發作後4.5小時內的標準藥物治療。然而據統計，有14%～27%的患者癥狀發作時間並不明確， 因為有時患者會在睡眠中發病，只有在醒來時才會發現卒中癥狀，這種情況被稱之為「覺醒型卒中」或「醒後卒中」。

醒後卒中患者一般不能接受靜脈溶栓治療，只有部分患者可以接受機械取栓術。而事實上，在醒後卒中患者中，大多數可能都發生在覺醒前的最後幾個小時，並且在靜脈溶栓批准的時間窗內。因此，找出一種方法來篩選出適合靜脈溶栓的患者，對這類人群意義重大。

既往有研究顯示，對於已知發病時間的卒中患者，MRI的DWI序列上已經可以確認可見的缺血性病灶，同時結合FLAIR在同一區域缺乏清晰可見的高信號的表現，可以作為預測患者發病時間在4.5小時內的一種方法。

而來自歐洲的研究團隊近日完成了基於MRI的溶栓治療的療效和安全性（WAKE-UP）試驗，以確定靜脈溶栓治療是否能改善卒中發作時間未知的患者的功能結局。

研究回顧：醒後卒中患者能否獲益？

WAKE-UP為一項多中心研究，納入了卒中發病時間未知的患者，並將其隨機分配至靜脈阿替普酶溶栓治療組或安慰劑組。患者需滿足年齡在18～80歲之間，卒中發作前功能獨立，並且或者為醒後卒中，或者由於失語或意識混亂等原因不能準確報告癥狀發作時間。

為了排除哪些符合靜脈溶栓標準的患者，研究要求患者最後已知良好的時間必須超過4.5小時，並且沒有上限。所有患者均有MRI的DWI序列上可見的缺血性病變，但FLAIR序列無實質高信號，提示卒中發生時間在4.5小時內。研究排除了計劃接受機械取栓術的患者。

研究的主要終點是有利的結局，定義為在90天時患者的改良Rankin量表（mRS）評分為0或1分。次要結局則為阿替普酶比安慰劑更能帶來mRS評分較低的可能性。

研究預計納入800名患者，但由於缺乏資金，在納入503名患者之後便提前結束。這些患者中，254人被隨機分配至靜脈溶栓組，安慰劑組共249人。研究結果顯示：

?90天時出現有利結局的患者比例，在靜脈溶栓組為131/246例（53.3%），安慰劑組為102/244例（41.8%）（調整比值比[OR] = 1.61；95%置信區間[CI]，1.09 - 2.36； P = 0.02）；

?90天時mRS評分中位數在靜脈溶栓組為1，安慰劑組為2（調整通用OR = 1.62；95%CI，1.17 - 2.23；P = 0.003）；

?靜脈溶栓組有10例死亡病例（4.1%），安慰劑組有3例（1.2%）（OR = 3.38，95%CI，0.92 - 12.52；P = 0.07）；

?靜脈溶栓組的癥狀性顱內出血發生率為2.0%，安慰劑組為0.4%（OR = 4.95，95%CI，0.57 - 42.87；P = 0.15）。

由此可見，對於未知癥狀發作時間的急性卒中患者，DWI上表現為缺血性病變，而FLAIR相應區域無實質高信號時，和安慰劑相比，使用靜脈溶栓能夠為患者帶來更好的功能預後。相應地，接受靜脈溶栓的患者出血風險也有升高的趨勢。

研究啟示：時間依然就是大腦

本研究顯示，經過MRI的篩選對合適的發病時間未知的患者進行溶栓，可以為其帶來90天時更好的功能結局。

由於無法確定癥狀發作的具體時間，醒後卒中患者以往不能接受溶栓治療。目前急性卒中再灌注治療的研究進展，主要是基於存在影像學上灌注不匹配的模式來篩選患者（如DAWN研究和DEFUSE 3研究），而不是基於癥狀出現後的時間進行治療的。

而本研究選擇了MRI上DWI和FLAIR序列不匹配的病灶進行治療，是基於這種現象表明患者發病時間在4.5小時內，這是溶栓治療可接受的時間間隔。既往靜脈溶栓試驗的匯總分析顯示，患者的結局對給葯時間有時間依賴性，癥狀發作後4.5小時內，靜脈溶栓療效顯著。本研究的患者雖然常被排除在以往的溶栓治療研究之外，但研究結果顯示他們確實可以從溶栓中獲益。

不過，靜脈溶栓組的患者癥狀性顱內出血比例較安慰劑組更高，這與以往的溶栓試驗的結果也是一致的。但由於研究招募的患者數目比計劃中要少，使得研究者難以對安全性問題做出更好的解釋。如果能夠進一步招募患者，安全性結局的差異會更加顯著。

發病後4.5小時溶栓是缺血性腦卒中患者的常規治療，也是改善患者預後的決定性因素。即使同樣是在時間窗之內，更早期的溶栓也可以帶來更好的結局。本研究通過影像學方法，尋找發病時間可能在時間窗內的醒後卒中患者，為判斷哪些患者能接受溶栓治療帶來了新的希望。但同樣地，「時間就是大腦」這句話仍然舉足輕重，儘早進行血管再通治療，對患者才是最重要的。

參考文獻：

[1] G. Thomalla, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset[J]. N Engl J Med. published on May 16, 2018.

[2] Tudor G. Jovin. MRI-Guided Intravenous Alteplase for Stroke — Still Stuck in Time[J]. N Engl J Med. published on May 16, 2018.

[3] Sue Hughes. Thrombolysis Benefits WAKE-UP Strokes. Medscape. May 17, 2018.

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