那些「長壽動物」的抗癌機制，到底有多神奇？

中國古代有個說法，叫龜鶴延年，古人認為龜和鶴這兩種生物能活的很久，有長壽的寓意。

在自然界中，真的有很多物種非常「高壽」，大象據說可以活到六七十歲，鯨魚甚至可以超過百歲。

那麼問題來了，這些動物會得癌症嗎？它們有沒有什麼特殊的抗癌機制？

近年來，基因療法、細胞免疫療法的極大發展讓我們人類似乎看到了戰勝癌症的希望，但是我們仍然還有很長的路要走。

在目前的癌症藥物開發中，通常使用大鼠或小鼠來進行臨床前研究，嚙齒類動物比較適合建造癌症模型，但是要知道，有50-90%的老齡小鼠死於癌症，而在人類這個數字大約是23%，小鼠在理解生物機體抗癌機制方面對我們的幫助實在有限。

我們對自然界野生物種的癌症抵抗狀況知之甚少，但是在一些已知物種卻是有不少新的發現，不乏具有強抗癌體質的物種，同時也有很長的壽命，其生物機制的獨特優勢非常值得我們去探索研究。

造成不同物種癌症抵抗差異的原因

主要包括三點原因，導致癌症惡性轉化所需的突變次數 (mutational hits)，進化和體型。以小鼠和人類為例，研究人員發現對小鼠的纖維母細胞惡性轉化需要2個位點的突變，分別是Trp53或者Rb1位點的突變失活，以及Hras的突變激活。而人類纖維母細胞則需要5個位點的突變，分別是TP53、RB1、PP2A、端粒酶的本構激活和HRAS。這也使得人類比小鼠的抗癌機制更「牢固」。進化是指任何物種都要面對的繁衍後代壓力，所以都進化出了各自的抗癌機制，使得癌症多在生育年齡之後才開始出現。因而長壽物種的抗癌機制使得它們能夠在很長時間內「豁免癌症」。體型也是一個重要的影響因素，體型較大的物種體細胞數量也比小體型物種多得多，其突變積累的幾率也較高，所以大體型物種需要進化出更強有力的抗癌機制。此外飲食差異對不同物種的癌症患病率和壽命也有一些影響。

體型、壽命和癌症的關係

首先來聊聊體型，通過對15種壽命在3-30年，體重在30g-50kg的嚙齒類種屬的端粒酶活性水平進行分析，研究人員發現端粒酶與壽命長短不相關，而與體型重量呈負相關。

什麼是端粒酶？端粒酶是一種核糖核蛋白，可以延長在不斷複製中縮短的端粒。端粒是染色體末端的DNA重複序列，可以保持染色體的完整性。在正常人體中端粒酶是被抑制的，只有在癌癥狀態下才會重新激活。因此正常細胞在不斷複製過程中端粒會縮短，最終進入入永久細胞周期阻滯而凋亡，這就是複製性衰老 (replicative senescence)。但是在小鼠中這一過程正好相反，端粒酶是被持續活化的，這也使得小鼠比人類離癌症「更近一步」。這種端粒酶的差別，基本以5-10kg為門檻，超過這一範圍的種屬其端粒酶則受到抑制，所以大體型物種進化為可以通過複製性衰老——端粒酶抑制來避免過度增生導致的癌症。

對於50kg的大型種屬，3克的腫瘤組織並不算什麼，但是對於體重30g的小鼠來說，這種腫瘤就是致命的 （圖片來自參考文章）

再者，較長的壽命也會增加癌症發生的風險，但是對於小體型動物，即便是最長壽的那種，也不存在複製性衰老，取而代之的是不同的增生抑制機制來抵抗癌症。體外試驗證明諸如裸鼢鼠、龍貓、松鼠等長壽命嚙齒類，它們的細胞增殖非常緩慢，平均周期約7天，而人類的周期是2天。此外，長壽嚙齒類的癌症發生也需要更多的突變發生，研究發現在小型長壽命種屬的突變致癌過程中，Trp53、Rb1和Hras三者缺一不可，而短壽命種屬Trp53和Rb1二選一就可以了致癌了。

總之，體型決定了細胞是否具有端粒酶抑制功能，壽命則決定其它的腫瘤抑制機制，下面以幾個代表性物種為例具體介紹。

大體型嚙齒類，通過複製性衰老來完成晚期腫瘤抑制（左）；

小體型長壽命嚙齒類，依靠不同的非端粒保護機制來抑制增生，達到早期腫瘤抑制目的（右）（圖片來自參考文章）

裸鼢鼠——活得最長的嚙齒類

裸鼢鼠 (Naked mole rat) 主要分布在東非，日常就是不斷在地下挖洞，地下的恆溫環境也造就了其裸露的皮膚。裸鼢鼠很長壽，其最大壽命超過32年，並且也具有很強的抗癌機制。在一項研究對數千隻實驗室或者動物園的裸鼢鼠進行長達十餘年的觀察試驗中，最終只有6隻個體出現腫瘤，其中2隻還是良性的。

裸鼢鼠 （圖片來自參考文章）

裸鼢鼠這種超強的抗癌屬性是由很多機制共同主導的，這也很容易理解，比普通鼠類的壽命長十倍，只依靠單一機制肯定是不夠的。與推斷一致，裸鼢鼠這種小型長壽哺乳動物，並沒有表現出複製性衰老，而是多途徑的早期抗增生腫瘤抑制機制。

研究發現其纖維母細胞在培養過程中受早期接觸抑制 (ECI)影響，增殖非常慢，接觸抑制是指貼壁細胞在體外培養時一旦相互匯合接觸，即停止移動和生長。裸鼢鼠的細胞對接觸抑制比其它種屬更加敏感, 在早期就阻止細胞擴增形成單層緻密結構。進一步研究發現裸鼢鼠給自身的ECI作用上了「雙保險」，人類及其它種屬的ECI受Cdkn2aINK4A-p16INK4A通路控制，當這條通路被抑制或突變時，ECI即終止。但是裸鼢鼠除了這條通路外，還有另一條Cdkn1b-p27通路，當Cdkn2aINK4A被抑制，Cdkn1b-p27通路自動激活， ECI作用會繼續進行。另外，在人類和小鼠中負責編碼CDK抑製劑的Cdkn2a–Cdkn2b，在裸鼢鼠中有其特有結構，其產物pALT能夠做為潛在的CDK抑製劑。

裸鼢鼠抗癌機制的另一個重要參與者是一種胞外的獨特大分子透明質酸 (HMM-HA)，以往的研究證明長分子的透明質酸具有抗增生，抗炎和抗瘤轉移等多種功能；而短分子透明質酸則作用相反。在包括人類的其他哺乳動物中分泌的多是短分子，比裸鼢鼠短6-10倍。裸鼢鼠的獨特透明質酸形成有兩個因素：特有的Has2透明質酸合成基因和較低降解能力的透明質酸酶。

裸鼢鼠的幾種抗癌機制 （圖片來自參考文章）

裸鼢鼠的抗癌機制總結為：HMM-HA與CD44受體相互作用，通過p16INK4A或者Cdkn2通路引起ECI反應，ECI阻斷細胞周期抵抗癌症。HMM-HA還能防止瘤細胞轉移、發揮抗氧化作用降低活性氧化ROS引起的核苷酸蛋白損傷。此外，裸鼢鼠的細胞比其他小鼠細胞有著更穩定的表觀基因組，還能感知腫瘤抑制基因如p53、RB或者p19ARF的缺失，啟動細胞凋亡。

盲目鼴鼠——超強的抗癌機制

盲目鼴鼠生活在非洲部分地區和中東的地下洞穴中，是一種奇特而神秘的動物，具有很強的抗癌體質，平均壽命約21年。研究發現盲目鼴鼠具有大多小體型物種都有的端粒酶，也沒有複製性衰老作用。常年的地下生活讓它能夠適應低氧環境，並通過改變Tp53序列來抵抗低氧導致的細胞凋亡，這與人類耐缺氧的腫瘤細胞相似。除了p53位點這一改變，盲目鼴鼠沒有其他易於引起腫瘤的「缺陷」了。

盲目鼴鼠 圖片來自參考文章

體內致癌物誘導試驗，發現盲目鼴鼠在致癌物作用下會引起壞死反應，並不會有腫瘤出現，這種皮膚的壞死反應與干擾素β (IFNβ)有關。進一步研究發現，盲目鼴鼠的細胞在體外表現出「一致的細胞死亡 (CCD, concerted cell death)」，在經歷12-15個群體倍增後，其纖維母細胞在IFNβ作用下將一致性的壞死凋亡。這說明盲目鼴鼠的細胞對增生非常敏感，快速的細胞增生將觸發乾擾素IFNβ釋放，引起局部壞死和細胞凋亡，這種防禦措施類似一種「焦土」策略。

除了CCD方式防止增生，盲目鼴鼠也會通過分泌HMM-HA，但是作用機制與裸鼢鼠不同，不會引起ECI，而是能夠延緩腫瘤細胞的增生過程。除了HMM-HA，盲目鼴鼠還有另一種胞外基質肝素酶，能夠阻止基質降解，通過兩者的協同作用加強對細胞的增生抑制。

盲目鼴鼠的幾種抗癌機制 （圖片來自參考文章）

大象和鯨魚——那些大型哺乳動物

像大象和鯨魚這種大型物種，其細胞數量遠遠高於人類和嚙齒類，因此需要更強的保護機制來避免細胞過度增生。所以理解大象和鯨魚抵抗癌症的分子生物學機制，對於幫助人類尋找對抗癌症的新方法很有幫助。

最近，研究人員在大象的基因組中發現了19組額外的TP53基因拷貝，這些「假基因」都包含不同的基因缺失，部分是由臨近移動DNA的激活子轉錄而來。試驗證明這些TP53的偽裝者都缺乏相應功能性，這也是大象在進化中主動選擇的結果。同時，大象的p53介導DNA損傷通路的活性較高，也能夠引起凋亡。

大象細胞這種對基因毒性應激的高度敏感性，可以在細胞轉為癌症前就將其清除，也可以看作是它的一種抗癌機制。當然這種細胞凋亡過於頻繁可能會導致祖細胞耗盡，需要一種方式來平衡未成熟幹細胞的消耗，大象也許有其他方式來保持這種平衡，目前尚未可知。

有趣的是，研究人員對露脊鯨的基因組進行研究並沒有發現像大象細胞中那種TP53的相似拷貝，露脊鯨的體型比大象還要大30多倍，它需要與大象和人類都不同的抗癌機制。基因組學和轉錄組學研究發現露脊鯨的基因中存在對長壽和抗癌的主動選擇片段，其中有切除修復基因ERCC1和解偶聯蛋白UCP1，分別負責編碼DNA修復蛋白和線粒體棕色脂肪組織，這些蛋白可以降低突變率來防止癌症。所以鯨類可能並不需要TP53拷貝，因為它們的細胞沒有癌症突變的積累來引發腫瘤。

圖片來自參考文章

以上研究均表明，大型物種或者長壽物種具有更強的癌症抵抗機制。一些物種的抗癌生物學機制相同，舉例來說，體重大於5-10kg的物種端粒酶活性多被抑制，具有複製性衰老功能；小體型長壽物種的抗癌機制不盡相同，但是共性的一點是它們都選擇了早期腫瘤抑制。而另一些則是在進化過程中選擇了適合自身的特有機制，大象通過TP53的假拷貝引起細胞凋亡，但是體型更大的鯨類則沒有這種機制；裸鼢鼠和盲目鼴鼠都能分泌HMM-HA，但是作用機制不同，前者直接抑制增生，後者介導CCD間接誘導細胞壞死凋亡。這些差別都是由不同的物種演化史和生存環境共同決定的。

對長壽和具有抗癌機制的物種進行研究，可以幫助人類找到癌症預防和治療的突破口，最終受益全體人類。

參考文獻

Mechanisms of cancer resistance in long-lived mammals.

Tumour resistance in induced pluripotent stem cells derived from naked mole- rats.

Cancer resistance in the blind mole rat is mediated by concerted necrotic cell death mechanism.

Potential mechanisms for cancer resistance in elephants and comparative cellular response to DNA damage in humans.

Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome.

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