3D列印定製式醫用康復輔具註冊審評初探
導讀
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來源： 本文刊登於《中國醫療器械信息》雜誌2018年第7期
作者：范之勁1 王金武2 戴尅戎2
單位：1 上海市食品藥品監督管理局認證審評中心 （上海 200020）
2 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院 （上海 200011）
內容提要：分析目前規模化生產康復輔具和3D 列印定製式康復輔具的優缺點，從安全性、有效性分析總結了3D 列印定製式醫用康復輔具的設計流程和要素、製造工藝和關鍵參數，對檢驗等環節具體情況提出技術審評的初步理念，對註冊技術審評思路進行初步探索，為進一步制定技術審評指導原則奠定基礎。
關 鍵 詞：3D 列印 定製式醫用康復輔具 註冊技術審評
3D列印又稱為增材製造技術，在醫療領域，由於其個性化定製特點，在臨床研究中得到諸多應用，比如醫生利用3D列印製造技術，列印患者的手術模型，進行術前操作和術前規劃，大大提高了手術成功率。本文擬針對新興的3D列印定製式醫用康復輔具設計開發、生產製造、臨床評價、風險分析、檢測等環節做一綜合的分析總結[1]。
1.
3D 列印定製式醫用康復輔具相關名詞定義
3D列印又稱增材製造。按照ASTM(美國材料與試驗協會) 標準的定義，是一種利用計算機控制逐層堆疊材料，最終得到所需三維實體的工藝過程[2]。
定製式醫用康復輔具：針對不同病患採取量身定製方式，與患者病灶部位充分貼合，從而達到迅速癒合的目的康復輔具。
熔融沉積製造（Fused Deposited Melting，FDM)：利用3D列印噴嘴的高溫融化絲材，層層堆疊後形成所需實物的3D列印工藝。
2.
工藝流程
3D列印定製式醫用康復輔具加工工藝相對於傳統加工工藝流程簡單、明晰。圖1 為定製式康復輔具生產過程，圖2 為常規康復輔具生產過程。
按照傳統的康復輔具生產工藝，企業首先需要根據患者的大體分類，進行多種規格型號產品的設計開發。模具廠家按照設計開發圖紙，進行模具製造。由於模具的開發製造費用高，一般廠家會設定有限的型號規格，以控制成本。同時模具的開發周期相對很長。在開發模具後，廠家還需設計各種工裝夾具，方便機械加工零部件時使用。完成了模具和夾具開發後，企業開始大批量注塑。所得產品尺寸一致，規格型號有限，無法與患者身體結構一一匹配。整個生產過程產量大、成本低，但規格型號少[3]。
3D列印定製式醫用康復輔具的工藝流程首先得到患者的皮膚和骨骼數據圖像，三維重建後進行設計，將設計好的數據模型導入印表機，列印後進行後處理加工得到所需的定製式康復輔具。3D列印定製式醫用康復輔具具有精準化、個性化特點，整個生產過程相對於傳統的製造工藝，大幅縮短了開發製造時間，降低了成本，提高了產品與患者身體結構的匹配度。
3.
材料
由於患者需長期佩戴康復輔具，在使用中要求必須儘可能的輕便。塑料類原材料在屬性上輕便柔軟、耐濕等，保證了患者佩戴舒適。同時材料應具有足夠的力學強度和良好的生物性能。
目前在3D列印定製式醫用康復輔具中常用的材料為PLA(聚乳酸脂) 和PEEK(聚醚醚酮)。PLA是一種從玉米秸稈中提取的有機塑料原材料，具有良好的力學性能、生物相容性和可降解性。PEEK材料的力學性能優越[4]。
在3D列印定製式醫用康復輔具的設計環節中，應注意以下幾個方面：①隨著醫學影像技術的高速發展，醫學影像學數據採集方式的固化已經沒有難度；②目前常用的材料PLA(聚乳酸脂)和PEEK(聚醚醚酮)具有良好的力學性能、生物相容性，符合醫療器械安全性要求已經成為可能；③從醫學數據通過相應軟體轉化為三維數據模型的過程、以及軟體等固化是體現可追溯性和可複製性的方法的主要環節；④3D列印的特性是個性化，3D列印醫用康復輔具無法呈批規模化生產，無法提供批的概念來完成追溯，應該對轉化過程的參數進行驗證並固化，也是醫用康復輔具產業化進程必
須克服的瓶頸。
4.
生產監管環節
4.1 生產參數
目前使用FDM生產的3D列印定製式康復輔具製造工藝有如下重要參數，包括了噴嘴溫度、層厚、列印速度、冷卻功率、支撐等。
4.1.1 噴嘴溫度。
指列印噴嘴的實時顯示溫度。不同的原材料對應的列印溫度也不同，應將噴嘴溫度控制在合理的溫度區間，避免噴嘴溫度過高，導致材料在噴嘴處迅速碳化，出現冷卻後仍未完全固化或者逐層疊加時造成產品塌陷偏離尺寸要求；如果噴嘴溫度過低，則容易造成絲材未完全融化，在列印過程中出現拉絲等情況，導致列印失敗。在列印過程中，相關工作人員需要實時監控列印噴嘴的溫度，並在量產前對合理的列印噴嘴溫度區間範圍進行驗證確認[5]。
4.1.2 層厚。
層厚關係到產品列印精度和列印耗時。層厚小，對應三維模型的切片層數增加，列印時間增加，越容易表現出部件的微小細部特徵。 在3D 列印定製式醫用康復輔具中，某些特徵的尺寸要求決定了對應列印的層厚設定。層厚大，可用於大尺寸的結構件，並縮短整體製造時間；層厚小，則可列印設計中複雜形狀的精密件。但應注意到，層厚過大，列印的部件表面容易形成水波紋，給後期的列印帶來不必要的加工處理難度。
4.1.3 列印速度。
指在3D 列印過程中噴嘴吐絲的移動速度。如列印速度過快，融化的絲材尚未移動到指定位置即被拖動到下一列印位置，造成列印失敗；如列印速度過慢，絲材容易發生層層堆疊溢過列印噴嘴，造成後續列印過程的中止。
4.1.4 冷卻功率。
指風扇對出口絲材堆積點溫度的冷卻速率。在目前實際使用過程中，冷卻功率過高，容易造成出口材料在尚未堆積到指定位置時，即發生部分固化，無法取得所需的沉積效果；冷卻功率過低，則絲材在出口溫度過高，發生碳化現象材料變形發黑，造成列印失敗。
4.1.5 支撐。
是指在列印過程中，為防止懸空結構不因重力發生塌陷設置的支撐結構。在支撐設置中，不同的支撐密度、大小均對後期產品質量有影響。支撐密度過小容易造成對應懸空結構因重力發生塌陷變形。在保證盡量輕巧的壁厚要求時，相應要求支撐密度不能太高，密度太高則支撐過多，影響後期的去除和打磨。
3D列印製作過程對於大類產品應該相對固定，技術特性造成每次過程是有差異的，要保證每次生產過程的可控，就必須對生產製造關鍵關節進行參數設置。3D列印的特性是個性化，製造過程的變化和材料的變化均會引起產品質量的變化，要保證每一個產品的質量，就應該對製造過程的關鍵環節和生產參數進行驗證和監控。
4.2 檢測
在3D列印定製式醫用康復輔具的檢測環節中,首先要求保證身體力線處於正常的狀態。不同部位的受力線是不一樣的，必須保證相關部位的受力線處於正常的體位狀態中，同時不能影響使用者正常的行走坐立。要明確相關的身體部位的檢測尺寸。
可使用激光對線儀對患者穿戴矯正器後的身體力線狀態進行判定，對影響日常生活的體位最低點、最高點進行檢測，明確輔具的最大抗拉強度。
4.3 上市後監管
上市後應加強產品風險評估和不良事件追蹤。由於3D列印定製式醫用康復輔具個性化特點的，無法進行常規的產品出廠檢驗，除了正常的監管外，還應要求相關的企業和使用單位加強使用數據的收集，定期記錄和提交上市後使用再評價報告，同時加強不良事件的收集，不斷完善上市前審評的指導原則。
5.
總結和展望
在建立個性化3D列印醫用康復輔具註冊審評中，要明確留樣的要求。企業按照傳統模式應該保證成品的留樣，這樣勢必造成大量浪費，從而大幅增加企業的生產成本，引起企業的抱怨。充分認識個性化原因造成與常規監管間的差異，應在規模化生產和個性化生產中尋求平衡點，保證產品的可追溯性。除了影像學數據、設計文件、列印製造的原始數據需留存外，可要求企業購進每批原材料時保留留樣、以及每批原材料列印的首個產品進行留樣，原材料批量大，可要求企業定期（季、半年）製作產品同時留樣，保證產品的追溯性。
針對低風險3D列印定製式醫用康復輔具的設計開發、生產製造、臨床評價、風險分析、檢測等環節的特性，以及個性化製造產品的特殊性，技術審評在有效性的基礎上應關注安全性，探索個性化產品生產過程的可追溯性和可複製性，除關注產品的設計、材料等環節外，應關注生產過程關鍵環節工藝參數等固化後的重現性。加強不良事件的收集分析、以及上市後使用的再評價報告，跟蹤產品的全生命周期的安全性、有效性，為3D列印在醫療器械領域的發展奠定基礎。
參考文獻
略
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