科學春秋：險象環生：中國第一個走向國際的藥物

知識 05-20

1990年中方與CIBA公司就合作事宜談判

導語：

20世紀80年代初期，中國與WHO關於青蒿素類抗瘧葯的合作不了了之，而在這個歷時幾年的談判中，由於中國對國際藥品政策的不甚了解以及國內的各種條件所限等種種因素，中國錯失了青蒿素類衍生物在國際上申請專利的最好時機，而當時青蒿素及其衍生物的發明已經公開。不過中國一直在努力保護著發現青蒿素類抗瘧葯知識產權的同時也在為青蒿素類藥物尋求走出國門的路徑。

在青蒿素指導委員會已完成國內藥物註冊而尚未轉入市場開發就被終結之際，國家科委承擔青蒿素類藥物國際市場開拓的組織和協調的任務。在80年代末期，國家科委聯合有關部委發布了《關於加快青蒿素類抗瘧藥物科研成果推廣和出口創匯的通知》隨後又單獨下發了《關於申請承擔青蒿素類抗瘧藥物國際合作的通知》等組織有關單位承擔青蒿素類藥物國際合作項目。雖然當時參與其中的公司有近十家，但是最為成功作為典範的當屬軍事醫學科學院研發的復方蒿甲醚。復方蒿甲醚可以說是我國第一個嚴格按照國際標準開發、擁有自主知識產權的一種青蒿素類復方藥物。

2018年是中方就復方蒿甲醚與諾華（最初合作時為CIBA公司，後被併入諾華）近30年合作協議的結束之年。合作成功的20年來，這個藥物在諾華銷售了8.5億人份，印度的仿製葯也有10億人份，中方獲得該葯的專利費收入已接近2000萬美元。不過這個藥物最初是如何走向國際的，其中又經過了怎樣的險情，焦岫卿研究員曾生動地為我們講述了這一段往事。

在本文修訂之際，驚聞焦岫卿老師於兩月前因病離世，謹以此文紀念！

隨著科技體制改革的不斷深入，如何把科研成果儘快轉化為產品，形成社會生產力，並形成良性循環，即不伸手向上要錢，靠自己養活自己，瘧疾室全體科技人員認真研究分析抗瘧葯開發現狀，一致認為國內市場很小，國內瘧疾病人僅佔世界的0.3%，而國外是廣大的市場，瘧疾年發病3～5億，死亡100～150萬人，我們手中有國際上一流的科研成果，何必手捧金飯碗要飯吃呢！？為了徹底改變這種困境，我們下決心走與國際合作道路，一定要把抗瘧葯打入國際市場。

——焦岫卿

受訪人|焦岫卿

訪談人|黎潤紅

責編|程莉

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

訪談時間：2012年8月11日下午

訪談地點：軍事醫學科學院焦岫卿家

黎潤紅（下簡稱為「黎」）：當時是怎麼將抗瘧葯打入國際市場的？

焦岫卿（下簡稱為「焦」）：雖然當時我們對國外藥品註冊技術要求有所了解，但比較膚淺，想的比較簡單，認為有好姑娘不愁嫁不出去，然而事實並非如此。我們找到國外許多生產抗瘧葯的廠商，他們均因怕經營中國抗瘧葯而影響原有抗瘧葯銷售，拒我們於門外。後來我們通過經貿部成套公司與我國有關駐外使館聯繫直接賣葯，但因我國研製的藥物不符合國外註冊標準和未在所在國註冊而未能如願；於是我們想派專家帶葯直接做臨床觀察，通過臨床效果來擴大影響，促進我國抗瘧葯打入國際市場。

1987年我和鄔伯安副教授赴奈及利亞，1988年時雲林副教授和丁德本醫師赴索馬利亞對我國抗瘧葯進行臨床驗證。我們在奈及利亞得到我國駐尼王愚生大使的支持，通過我駐尼使館與尼衛生部及WHO和聯合國兒童基金會駐尼辦事處協商，並得到聯合國兒童基金會的贊助，由江西省外貿公司代表，南昌市傳染病醫院龍寶光、余淑侃二位醫生和我，還有奈及利亞國家瘧疾及媒介控制中心專家共同組成專家組，開展蒿甲醚的臨床研究。我在去奈及利亞前，在北京與回國休假的王愚生大使詳談過，他知道我的工作，也了解到南昌二位醫生沒做過抗瘧葯臨床研究，故讓我為技術顧問。在那邊進行了隨機對比觀察，結果發現中國研製的蒿甲醚在療效、耐受性和可接收性等方面均優於氯喹。為此，駐尼大使館召集非洲有關國家駐尼使館和奈及利亞主要媒體參加新聞發布會，我們這些成員接受記者專訪，1988年4月18日奈及利亞最大的報紙《郵報》發表兩個整版的長篇報道——「蒿甲醚是神葯」和「靈丹妙藥」，並刊登中國專家組全體成員照片；同一天奈及利亞《衛報》也發表消息，主標題是「中國製造的藥物取代氯喹」，副標題是「領導世界抗瘧葯的氯喹走向死亡之路」。

第二天，德國生產抗瘧葯的廠家在奈及利亞《青年報》上發表文章，說中國的抗瘧葯雖然好，但實驗室研究不符合GLP（Good Laboratory Practice，良好實驗室管理規範），臨床研究不符合GCP（Good Clinical Practice，臨床試驗規範標準），生產條件不符合GMP（Good Manufacturing Practice，藥品生產質量管理規範）。這篇文章的發表，使本來搞的紅紅火火有較好前景的工作化為烏有。

黎：那後來又怎麼繼續開展國際化的工作呢？

焦：1988年7月我回國，任瘧疾研究室主任，回聘周義清副教授繼續擔任復方蒿甲醚項目負責人，聘請周克鼎同志任抗瘧葯研發顧問。三人經過反覆研討，近些年來探索將抗瘧葯打入國際市場過程使我們逐漸冷靜下來，並認識到單靠主觀願望是行不通的，我國抗瘧葯不能在國外註冊，進不了國外市場，不是國外有意壓我們，主要是我們的藥品確實存在先天不足而沒能達到國際公認的標準，我們不能再怨天尤人，必須以科學的態度，實事求是地按藥品的市場規律辦事。然而當時國內尚無GLP實驗室，GCP臨床試驗基地和GMP生產廠家。其次當時國內經濟實力也達不到這些條件。眾所周知，抗瘧葯的研究同其他藥品一樣，出成果的周期長，耗資巨大，國外開發一個商品葯需數億美元，甚至十幾億美元，按當時的國力我們根本達不到。第三，我們沒有銷售網路渠道，也沒有國際認同的醫藥公司和從事藥品國際註冊的專門人才。在這種情況下，必須依靠國家的政策，藉助於外貿公司力量走與國際大公司聯合的道路。因此在周克鼎同志引領下，二周和我三人多次向國家科委、國家醫藥總局和國家衛生部建議。

國家科委社會發展司採納了我們的意見，與我們多次討論技術細節。1989年上半年，由國家科委牽頭，會同國家醫藥總局、衛生部、農業部和經貿部共同召開了「關於推廣和開發青蒿素類抗瘧葯國際市場」的工作座談會，周克鼎同志以前523辦公室秘書和青蒿素指導委員會辦公室負責人身份參加了這次會議，在會上他詳細闡明了我們的觀點，並得到與會者的一致認可。會議決定抗瘧葯國際開發歸國家科委負責，從此推廣和開發青蒿素類抗瘧葯國際市場工作在國家科委領導下統一對外。1989年下半年，國家科委社會發展司分別與中信技術公司等國內幾家大型國有外貿公司簽訂了「開拓青蒿素類抗瘧葯國際市場合同」。

黎：當時是「開拓青蒿素類抗瘧葯國際市場合同」，是如何選定的復方蒿甲醚？

焦：中國科學院上海藥物所研製的蒿甲醚早已轉讓給昆明製藥廠生產。在周克鼎同志的牽線和協調下，軍事醫學科學院微生物流行病研究所研製的本芴醇於1987年也轉讓給昆明製藥廠生產。還是在周克鼎同志協調下，軍事醫學科學院微生物流行病研究所和昆明製藥廠聯合開發復方蒿甲醚，於1987年3月由我和寧殿璽分別代表研究所和課題組與薛德華廠長和劉羊華副廠長代表的昆明製藥廠簽訂正式協議，而且兩家合作愉快，建立了良好的合作關係。

1989年，中國國際信托投資公司（集團）所屬中信技術公司李加誠、王菊生和劉天偉曾多次到軍事醫學科學院微生物流行病研究所與我、周義清和周克鼎商討蒿甲醚在巴西註冊以及與法國羅納普朗克公司聯合進行蒿甲醚國際註冊和銷售事宜，焦和二周曾協助中信技術公司為國外註冊所需而製作「青蒿素及其衍生物技術資料錄像帶」。

為進一步加強雙方合作，我和周義清、周克鼎三人多次到中國國際信托投資公司總部國際大廈，先後與中信技術公司鄧質方襄理、李同舟副總經理和中國國際信托投資公司副總經理王軍談過我們的想法和進一步合作的意向。王軍副總經理當場明確表態：「是好事，公司全力支持」。根據王總的指示，鄧質方代表中信技術公司到微生物流行病研究所共同協定合作開發抗瘧葯國際市場。因我們與昆明製藥廠和中信技術公司已建立良好合作關係，故於1990年就復方蒿甲醚與瑞士CIBA-GEIGY公司接觸時，三家很自然地組成科工貿聯合體，發揮各自優勢一致對外。

1991年時任中信技術公司副總經理的鄧質方與國家科委叢眾及昆明製藥領導見面支持復方蒿甲醚的合作

開始並沒選擇復方蒿甲醚作為與CIBA公司合作研發的首選藥品，因當時該葯正處在研究的後期，尚未拿到新葯證書。當時主推蒿甲醚和青蒿琥酯，但更偏重於青蒿琥酯，因其研究資料比蒿甲醚完善，特別是片劑資料，且青蒿琥酯臨床前研究工作由微生物流行病研究所做的，可信度更高。而在國外公司眼裡，這些研究資料均不被認可。就藥品註冊而言，這些資料只是參考而無實際應用價值，因其不符合GLP、GCP和GMP；況且這兩個品種均無專利保護，如代銷必須先註冊，現有的資料不能用，必須重新做，其所耗財力和時間與開發新葯無差別。

當時微生物流行病研究所研成的抗瘧葯中，只有磷酸萘酚喹和復方蒿甲醚兩個品種能夠拿得出手，且研究資料尚未公開發表。磷酸萘酚喹由於我的堅持沒有列入與國際聯合研發日程，其因有三：首先，磷酸萘酚喹一旦研究成新葯，其成果屬軍隊且為戰備而研製，拿它與國外合作軍隊不會批准；其二，從磷酸萘酚喹已有的研究資料來看，已顯示它突出的特點，特別是預防瘧疾效果更令人欣慰，因為我們姓軍，到任何時候不能忘記軍事需要，必須留有後手；其三，我們考慮到軍口走出去很困難，所以才採取迂迴戰術，走國家科委這一通路。

復方蒿甲醚則不同，因組成復方的兩個單葯均為昆明製藥廠所有，其復方是兩家共同研製的產品，在研發過程中原料葯供應和研究經費均來自昆明製藥廠，況且在兩家簽署的聯合開發復方蒿甲醚的協議中明確規定「在成果轉讓條件相同的情況下昆明製藥廠有優先權」。雖然復方蒿甲醚也屬軍隊正在研究的品種，但其份額有限，加之國家的支持，軍方也容易批准放行；推出復方蒿甲醚對昆明製藥廠和微生物流行病研究所均有利，加之復方蒿甲醚研究資料沒公開發表，可申請專利，這點正是國外大公司所要求的。

當中方（微生物流行病研究所、昆明製藥廠和中信技術公司）的復方蒿甲醚與瑞士CIBA公司接觸時，雙方很快明確了合作意向。首先簽訂保密協議後，中方提交復方蒿甲醚技術資料，瑞方評估後，通知中方於1991年4月來北京與中方簽訂第一階段協議。

黎：復方蒿甲醚可以說是中國第一個走向國際化的藥物，當時沒有什麼經驗，談判過程中是否有什麼困難？

焦：在與CIBA公司的國際合作中遇到許多坎坷和關口。

首先遇到的是復方蒿甲醚國際專利的申報。正當CIBA代表團準備來北京繼續磋商並簽署第一階段協議之前，中方從CIBA方面獲悉，世界衛生組織（WHO）於1990年12月14日出版的文冊中披露了復方蒿甲醚內容。按照專利的新穎性、創造性和實用性的要求，技術資料一經公開就失去了申請專利的條件。為此CIBA派專人來華與中方商討解決辦法，經查實此次失密是由WHO失誤造成的，根據「保護工業產權巴黎公約」和中國專利法第24條第3款規定，「他人未經發明人同意而泄露其內容的，其專利申請的有效期可延長6個月」。照此計算復方蒿甲醚申請國際專利的最後日期是1991年6月14日，即到最後期限只剩下45天。CIBA明確表示，如果復方蒿甲醚不能如期申報國際專利，則合作將終止。

然而這45天，首先要拿到WHO證明，說明申請專利延期6個月的有效性，而且必須留下21天作為國家貿促會專利代理部進行專利文本翻譯和在國外提交文本的時間。在這樣短的時間內，既要完成專利文件準備，又要通過包括軍隊總後勤部在內的一系列審批手續，難度可謂極大。如果按部就班，就等於自動放棄，而我們的技術資料對CIBA已經公開，雖然與CIBA有保密協議，但責任在中方，後果不堪設想。為了國家利益和挽救幾十年的辛勤研究成果，所領導和項目全體同志全力以赴，加緊工作。

為了拿到總後勤部同意的批件，當時我們所王紹山所長，所科技處賈啟中處長（在總後衛生部工作過）和分管我所的副院長林炳廂（在總後司令部工作過）親自出馬，跑機關找首長。在總後衛生部和司令部機關具體辦事的同志和部領導的支持下，破了常規，急基層之所急，2天就辦妥了一系列批准手續。國家貿促會專利代理部的同志們晝夜奮戰，3天就完成了申報國際專利文本準備及翻譯工作。此時離專利申請有效期還有兩天，把所有文件遞交到有關國家和地區。國際專利申報成功，充分顯示中方人員的組織才能和辦事高效率，也受到CIBA高度讚譽。

第二，關於復方蒿甲醚的臨床效果、組方比例和臨床使用方案的科學性問題。

首先，CIBA的化學家對復方蒿甲醚的臨床治療惡性瘧效果產生懷疑，他們根據本芴醇的化學結構式認為本芴醇像石頭一樣不溶於水，無法吸服，怎麼會有效？其二，CIBA臨床藥理學家認為中方做的400多例臨床試驗沒按GCP標準，結果不真實，他們也不相信復方蒿甲醚的28天治癒率能高達96.1%，為此CIBA決策人改變了「先簽訂最終協議後做臨床試驗」的承諾，要求中方將臨床試驗提前到1993年，並按GCP標準在海南對復方蒿甲醚進行臨床治療惡性瘧試驗。而且，CIBA提出：(1) GCP標準臨床試驗由CIBA制定；(2) 臨床試驗醫院CIBA要派員考察能否基本滿足GCP要求；(3) 臨床試驗過程派監督員（Monitor）全程跟進。瑞方這一要求從某種程度講，海南臨床試驗結果決定著復方蒿甲醚的前景和命運，為此雙方都很重視。

軍事醫學科學院微生物流行病研究所焦岫卿（後排中）和李福林（後排右）等在海南臨床試驗

黎：那在他們提出了這些要求之後，中方是怎麼做的？

焦：中方為此專門召開會議研究如何完成這次復方蒿甲醚的臨床試驗。周克鼎同志首先發言提出，臨床試驗負責人很關鍵。當時我提出「考慮到臨床研究的連續性由劉光裕負責，同時我也全程參加」的意見。參加會議的滕翕和教授提出「還是由老焦負責好」，周義清也附議「由焦主任親自負責」。其餘參會人員均認同。會上我又徵求各方意見，會後即奔赴海南。這次海南之行完成三件事，第一完成復方蒿甲醚臨床試驗省市兩級衛生行政主管部門批准手續，第二確定臨床試驗醫院，第三就是組織瘧疾病人來源。

由於我們既往多年在海南工作與省、三亞市衛生行政主管領導已建立起良好關係，我利用順路等車的時間就辦好了審批手續；選定臨床試驗醫院也是這次海南之行的核心任務，復方蒿甲醚臨床試驗醫院必須有三個條件，一是有健全的管理系統和必需的儀器設備，二是有足夠的病床，三是願意合作能為臨床試驗提供幫助。三亞市基本符合條件的醫院有農墾醫院、海軍425醫院和三亞市人民醫院。三亞市人民醫院在市中心，病人多且床位一直很緊張，首先排除在外，其餘兩家硬體條件無差別，425醫院主要領導不在家，農墾醫院既往我們已建立良好合作關係，而且院領導鼎力支持，況且與我們關係密切，故選擇三亞農墾醫院為復方蒿甲醚臨床試驗醫院。

在與院方領導商討如何準備迎接CIBA派員來此進行GCP檢查時，由於該醫院從沒做過這樣高要求的臨床試驗，GCP對他們來說還是一個新名詞，不知怎麼準備，一個多月時間能否準備好，怕給各方面造成負面影響，同時也會影響復方蒿甲醚的Ⅱ期臨床試驗。我很清楚他們的顧慮，心想必須打消他們的顧慮，增強信心，多次說明準備並不難，一個月的時間足夠。我首先介紹GCP直譯為良好的臨床實踐，意譯可為良好的臨床程序，從GCP整個內容看，實際是一個標準管理系統；接著就CIBA來此檢查的重點應如何準備進行說明，首先CIBA要了解醫院的規章制度是否健全，人員職責是否明確，其次是這次試驗必須的檢測儀器是否齊全，第三病床數能否滿足需要，而且重點是後兩條。如果檢查合格，對醫院將來申報三甲和新葯臨床試驗基地，擴大醫院影響均有現實意義。

回來再說第一點，醫院各種規章制度你們都有，把它們其集中起來裝訂成冊並給予命名，如農墾醫院管理規章制度等，各級人員職責從院長到護士每個人心中都清楚，只要用文字書面寫出來，裝訂成冊並給予相應名稱即可。各級人員職責不要求全面，把現在怎麼執行的寫出來就行，有10天或半個月也能完成。

關於儀器設備，此次檢查主要看與試驗有關的，如自動生化分析儀，血球計數儀，血小板計數儀和尿分析儀及心電圖機，特別是前四種一定要有書面文字的操作規程放在相對應的儀器邊，操作規程就是從準備開始，再到每一步操作直到結束完成，按先後順序逐條寫出來，也就是說這部分把儀器使用說明書抄下來即可；同時這些儀器的維修保養記錄及參加海南省聯檢記錄準備好，預計一周的時間便可完成。

再有就是病房及床位數的事情，因為每個病人均需住院觀察28天，床位數最高時可能需要50張床，這點CIBA來檢查時必問的，也是我擔心的。沒等我講完，薛寶山院長立即表態「保證有足夠的床位」。我接著說到病房的另一個問題是消毒、殺蟲和防蚊，因病房已有紗窗，病床均有蚊帳，消毒和殺蟲定期進行。CIBA檢查時如提及說清楚就行了。

聽了我的介紹，院領導和相關科室領導就放心了，會後我到檢驗科具體落實各儀器的準備工作，大約過了7天，再次來到醫院時，發現所有的準備工作已基本完成。

來海南的第三件事就是組織可能的病例來源。我先後到三亞市周邊，包括從田獨，到荔枝溝高峰，再到高峰南島和立才農場廣大地區的鄉鎮衛生院和農場醫院，向他們說明救治病人的條件和每個合格病人給當地醫院50元作為補償（當時治療一個病人純利約20元左右），為保險，又到東方市組織備用病人來源，然後從東方市回京。

對海南三亞農墾醫院的檢查，中方參加人員有我、周義清和毛菊英等，先從北京到海口，CIBA來人從香港到海口，雙方在海口會齊後再到三亞；農墾醫院派車到海口接檢查組全體成員。我一路上給他們介紹海南風光，風土人情，喝著剛從樹上摘下來的椰子水，吃海南特色飯菜；當時沒有高速公路，路面不平，海口到三亞需要5～6個小時，路途雖然辛苦，CIBA人員，包括中方人員，除我以外其他人均是第一次到海南，處處感到新鮮。到三亞後將CIBA人員安排在南中國大酒店（當時唯一的五星級酒店），每天住宿費680元，當時相當於每天120美元，中方人員安排在金陵飯店，兩處相距5分鐘車程。

第二天上午到農墾醫院檢查，醫院介紹基本情況，CIBA詢問一些病房情況後，重點檢查化驗室。由於準備比較對路，雖然沒有達到GCP要求，但基本能滿足臨床試驗要求，CIBA人員比較滿意。中午由農墾醫院出面，我出錢，宴請檢查組中外人員。晚上7點半在南中國酒店雙方討論中方提出的經費預算，CIBA對每例病人3000美元的預算有些異議，但由於我的堅持並說明中方專家到三亞也需住賓館後，瑞方表示同意。

第三天游天涯海角，第四天由海南島中線從三亞返回海口，路上CIBA人員稱原來以為三亞市個海邊漁村，沒想到還有那麼好的賓館和醫院，並表示將很快派人到北京討論試驗方案和需準備的實驗器材，試驗器材由CIBA從瑞士運到北京。

1993年，軍事醫學科學院微生物流行病研究所焦岫卿（右1）、周義清（前排左1）和的CIBA所派人員在海南合影。

復方蒿甲醚Ⅱ期臨床試驗方案由CIBA按GCP標準制定。實驗器材由瑞士空運到北京。中方由我、劉光裕、單承啟、趙興，CIBA派北京辦事處工作人員李昕威為監督員，共同組成臨床試驗組，於1993年5月開始工作。在三亞以薛寶山院長為首的農墾醫院大力支持下，經過5個月的周密組織，嚴密觀察，出色地完成了102例惡性瘧的臨床觀察。這102例近期全部臨床治癒，觀察28天，4例原蟲復燃，治癒率96.01%，其結果與我們以前觀察400餘例的數據基本一致，其中反映藥效最重要指標28天治癒率差別不到0.1%（以前治癒率為96.1%）。由此說明我們以前做的臨床結果雖然沒按GCP標準，但試驗結果是真實可靠的，從此復方蒿甲醚才正式列入CIBA開發計劃。

繼合作的關鍵——復方蒿甲醚臨床藥效問題解決之後，CIBA又提出復方的劑量配比和臨床使用方案的科學依據問題，即復方蒿甲醚配比和臨床應用方案是否正確？這個問題對於復方蒿甲醚來講用理論無法說清楚，只能讓實驗結果來證實。故於1994年在海南按GCP標準開展第二次臨床試驗。這次試驗採用的是復方與組方單葯雙盲隨機對比設計，總數150例。與1993年比，1994年的試驗無論是試驗規模，還是工作難度及風險程度都大大超過1993年的，此外，由於三亞農墾醫院人事變動，加之床位確實緊張，故此次臨床試驗選在海軍425醫院，因425醫院能提供足夠的病床數。

準備工作有了1993年的經驗，各種準備更有針對性，故在短時間內完成了各項準備工作。與1993年不同，臨床試驗方案和病例書寫格式，CIBA採納中方專家意見，病例記錄由1993年的119頁減少至1994年的17頁，而且更合理也更直觀。如反映藥效兩個指標體溫和原蟲檢查都集中在1頁，從給葯前，到給葯期，再到給葯後各天定時檢查結果一目了然，過去散落在整個病歷記錄中，想要了解檢查結果需將病歷從頭翻到尾。

此次中方派出我、劉光裕、李國福、單承啟和丁德本，CIBA派范凡為監督員，共同組成臨床試驗工作組。在425醫院的全力支持配合下，現場組每個人不怕辛苦，連續作戰，克服重重困難，用5個月時間圓滿完成病例觀察任務。由於是雙盲對比試驗，排除了各種因素，當解密後把分別統計的結果往桌上一擺，以無可爭議的事實證明了中國科學家提出的組方配比合理，臨床方案正確。

在關於中方建立的本芴醇葯代動力學方法和檢測結果準確性的問題上，我們連續闖過三關。

第一關，根據CIBA顧問奧地利人W.H.Wernsdorfer教授的安排，本芴醇葯代血樣分析，按中方建立的方法同時在北京（由盧志良高級實驗員負責的）葯代動力學實驗和設在馬來西亞檳榔城的WHO臨床藥理檢測中心實驗室進行。實驗結束後，雙方公布各自實驗結果時，發現兩地相差懸殊。檳榔城藥理檢測中心檢測的血濃度大部分是低的，小部分為「0」，而中方則絕大部分為高濃度，個別為低濃度，並與以前的結果一致；由此導致外方懷疑中方建立的方法是否正確，進而引起CIBA對復方蒿甲醚評價結論的懷疑。為了闖過這一關，中方專家經過認真討論，面對嚴峻形勢主動出擊，迎接挑戰。因此中方建議CIBA總部專家主持召開專家討論會，在會上兩個實驗室分別報告各自的實驗操作過程，經過雙方專家座談討論和相互詢問啟發，檳榔城藥理中心承認他們工作有誤，從而確認中方的方法是正確的，在此過程中曾美怡教授是有功之臣。

第二關，儘管如此，CIBA仍有人懷疑其真實性，接著而來的是第二關，用雙盲法進一步驗證，結果再一次證明中方的方法和結論是正確的。

第三關，CIBA提出中方的試驗條件和操作不符合GLP，需派專家來北京考察，中方再一次接受他們的要求，同意CIBA派專家來北京考察指導。中方由滕翕和教授，曾美怡教授和盧志良做準備迎接檢查，CIBA派Degen博士到軍事醫學科學院微生物流行病研究所葯代實驗室進行考察並與中方人員共同操作，Degen博士認為「北京實驗室及其操作」基本符合要求。由此CIBA決定本芴醇葯代分析由北京實驗室獨家承擔。

由於專利申報和科研工作不斷進展，排除了各種干擾，有力地配合商務談判，推動了雙方合作協議的達成，於1994年9月20日中秋節之夜雙方在最終協議上簽字。

1994年9月20日中瑞雙方簽署專利實施協議

1994年復方本芴醇國際合作總結研討會

黎：復方蒿甲醚與國際合作成功，中方的主要經濟利益有哪些？同時您認為還獲得了其他的什麼利益？

焦：根據協議，CIBA一次性支付中方復方蒿甲醚前期科研補償費150萬美元，分期支付中方本芴醇停產補償費50萬美元，按課題支付復方蒿甲醚合作研究經費100萬美元。

按協議，在專利有效期內每年按復方蒿甲醚凈銷售額4%作為中方專利許可使用費提成20年，按專利地區年銷售額的2%作為中方額外科研經費提成15年，此外根據協議復方中的兩個原料葯由中方獨供，估計此項可獲得年效益700萬美元。根據有關部門證實，作為新葯對外合作所獲得經濟效益居全國之首。作為微生物流行病研究所至1994年底應得各項經費209.25萬美元，已到位178.85萬美元。

1995年在瑞士諾華公司巴塞爾總部舉辦的國際臨床試驗研究討論會上，軍事醫學科學院微生物流行病研究所焦岫卿、周義清（左1、2）和中信技術公司毛菊英（右1）與英國抗瘧葯研究學者N. White教授在一起。

其他方面就是：

首先，復方蒿甲醚從國內三類葯上升為國際水平新葯，復方蒿甲醚在我國取得的是三類新葯證書，通過CIBA合作並按國際註冊標準進行補充完善研究，在1995年瑞士Basel國際臨床試驗研究討論會上各國專家的評審，證明復方蒿甲醚特點突出，優於世界同類產品。

第二，科技人員經受了考驗和鍛煉，得到了提高。在4年多的合作中，與國際先進水平接軌，使科技人員開闊了眼界，增長了才幹，了解和學習了國外的先進技術，找准了自身的差距，同時也明確了我們自己的優勢和潛力，從而增強了我國抗瘧葯走向世界的決心和信心，如我們在復方蒿甲醚臨床和葯代動力學的研究中，受到了嚴峻的考驗，從中得到了鍛煉和提高，特別是臨床研究工作跨入了國際先進行列。

抗瘧新葯的研究工作基本上走出困境，走上了良性發展道路。從與CIBA合作到1994年底，從CIBA獲得科研經費85萬美元，由於經費比較充足，首先改善了實驗條件，先後購置了自動生化分析儀、血球計數儀、高壓液相儀、保溫水箱、二氧化碳孵箱、尿分析儀和電腦等大型儀器設備，基本上滿足了新葯研究的需要。其次支持新的探索研究課題2個，促進科技發展。再有就是外請和回聘專家9名，促進學科發展，人才培養和協作攻關能力。總之，由於有了比較充足的經費，使我們的科研工作從「求生存」步入「自我發展」階段。

促進了軍事醫學研究課題進展。因為我們姓軍，軍事效益、國防建設在我們心目中始終佔主導地位。我們無論改善條件高科研，還是搞開發，其主要目的是落實到軍隊建設上。如我們承擔的全軍「85」指令「瘧疾防治藥物研究」項目，在1995年上半年全軍檢查時，其研究進展在全軍名列前茅，列軍事醫學科學院總部指令課題第一名。之所以能比較好地完成任務，其原因之一就是從外來研究經費節餘中拿出20萬元彌補上級撥款的不足，使我們能及早拿到新的更好的抗瘧葯磷酸萘酚喹，正是拿到這個藥物，就瘧疾防治而言，我們敢說治能治的好，防能防的好，在瘧疾防治上敢立軍令狀。

黎：復方蒿甲醚的成功對後來的藥物研發有什麼幫助？

焦：需要按照國際標準進行新葯研究才能進入國際市場。

黎：在這個漫長（當時中國的條件）又簡短（用很短的時間完成）過程中，您怎麼看待這個過程以及中外合作方式的？

焦：我個人有幾點體會：探索把我國研製的抗瘧葯打入國際市場的想法早於1984年，到1994年與CIBA公司聯合花費十餘年時間，如從1990年開始與CIBA接觸到1994年最終協議簽字也用了4年半的時間。經過幾十年的不斷探索，特別是這4年多持續的艱苦努力，克服種種困難，排除來自內部和外部的各種干擾，沒有十足的拼勁和堅忍不拔的頑強精神，要想取得成功是不可能的。然而若使我們藥品打入國際市場，取得規模效益，最重要的是以科學態度，實事求是按藥品本身規律辦事。

其次，高水平的科技成果，優質的科研工作和獲得國際專利保護是復方蒿甲醚與國外合作成功的最關鍵的根本因素。雖然當時我們國家沒有GLP實驗室，GCP臨床試驗基地，但我們所做的科研工作，經CIBA按GLP和GCP標準重複試驗，都取得與我們以前的試驗結果完全一致的結論，從而得到外方專家的信任和尊重。

第三，CIBA是一個講誠信的跨國公司，在科學面前實事求是，一絲不苟，是一個值得信賴的合作夥伴。作為合作夥伴和朋友，在復方蒿甲醚申請國際專利中，由於中方的責任給申報國際專利帶來困難，CIBA沒有指責，而是與中方共同想辦法，給中方出主意來彌補；作為合作夥伴，CIBA能夠體諒中方的條件，沒有苛刻要求，CIBA對科學家的尊重和對中國科學家成果的愛護是發自內心的。CIBA對中方的GLP和GCP檢查，對所涉及檢查能基本滿足即可，當時對於初步了解GLP和GCP的中方人員能體會到這一點，特別是當我真正了解GLP之後，也即從1996年到2003年系統研讀美國GLP和GCP相關文件，2004～2007年在廣州新南方公司建立GLP實驗室並於2007年11月獲國家認證後，更深知CIBA公司人員當時對待中國科學家和試驗條件的態度是多麼可貴。然而對復方蒿甲醚試驗結果的真實性和可靠性絲毫不放過，必須求證，因此才有前面提到的關口，當發現自己錯了時，也敢於承認，顯示出真實的實事求是科學坦誠態度。

第四，從整體利益出發，科工貿三方緊密結合，揚長避短，在對外談判工作中發揮整體優勢，對內妥善處理各方利益。

復方蒿甲醚的成功，開創了從科研後期即與國外大公司合作的先例，隨著我國經濟實力的增強，科學技術的進步，可能會有更多更好的途徑，使新葯走向國際市場，其中也包括直接到國外註冊銷售我們的產品。