Nature子刊：iPS來源的心肌細胞分泌的胞外囊泡通過水凝膠的緩釋修復心肌梗死的心臟

心肌梗死（MI）後的藥理和外科干預改善臨床結果，但不能恢復受損組織的功能。因此，研究人員正在探索心肌梗死後心臟修復的新策略，包括將幹細胞或心肌細胞輸送至受傷心臟；然而，細胞往往會引起心律失常，其作用和作用方式仍不清楚。來自哥倫比亞大學的一項最新的研究描述了一種新的無細胞療法，其通過遞送從人誘導多能幹細胞分化的心肌細胞（iPS-CM）中分離的外泌體來改善大鼠心肌梗死後的心臟恢復。

基於細胞和EV治療的潛力和挑戰。使用幹細胞或分化的心肌細胞的細胞療法已經表現出使受損心臟再功能化能力的臨床效用。當直接注入心臟時，幹細胞和心肌細胞都能使心臟功能恢復並改善臨床結果。然而，使用細胞治療會帶來許多挑戰。具體而言，幹細胞療法僅表現出適度的效應，而心肌療法具有誘發心律失常的高傾向。幹細胞EV也能夠使受損心臟再功能化，介導心肌梗死後心臟的再生。然而，幹細胞EV的成分並非特定於心臟過程。研究人員推測，iCM與未分化的iPS細胞不同，它會分泌攜帶CM特異性成分的EV，這些成分可以靶向心肌，從而發揮心臟保護功能，並促進心肌梗死後的恢復。

「我們問自己，是否能夠在不使用細胞的情況下獲得心臟細胞療法的好處，」該研究的通訊作者Gordana Vunjak-Novakovic解釋說。儘管移植細胞滯留率低，細胞移植改善了心肌梗死後的心臟功能，這是一種「hit-and run」機制，表明細胞分泌組介導了心臟修復。先前的研究已經表明，由幹細胞或祖細胞分泌的細胞外囊泡（EV）可以改善心臟修復；Vunjak-Novakovic及其同事假設，考慮到其心臟特異性成分，來自iPS-CM的EV（iCM-EV）比來自iPS細胞的EV（iPS-EV）更具治療性。EV中的生物活性分子包括miRNAs。miRNA分析證實，與iPS-EVs相比，iCM-EV富含更多的靶向參與心臟過程和肥大的基因的miRNAs。

將人iPS-EVs和iCM-EVs包裝進水凝膠貼片中，並置於MI後的大鼠心肌上。心肌梗死後2周，與未處理組和iPS-EVs處理相比，iCM-EVs減少了心臟擴張並改善了功能。此外，MI後4周時，與未處理組和iPS-EVs處理相比，iCM-EVs的遞送顯著減少了梗死面積和心肌細胞肥大。iCM-EVs未導致致心律失常，並且減少受損心臟中的細胞凋亡。「我們對這種治療的前景感到非常興奮。這種無細胞治療方法的優勢在於大大簡化了FDA的監管程序，」Vunjak-Novakovic總結道。

模式圖：通過水凝膠貼片遞送多能幹細胞源心肌細胞衍生的細胞外囊泡增強心臟修復。

為了治療受損的心臟組織，使用iPS細胞的幹細胞療法已被證明僅適度有效，在宿主組織中iPS細胞駐留少。通過心臟特異性重編程因子將iPS細胞定向分化為心肌細胞（iCMs）可提供大量的心肌細胞，這類細胞的移植可使梗死心臟重新肌化。這種方法的缺點包括由於殘留的iPS細胞造成畸胎瘤形成的風險、宿主免疫原性應答和心律失常。從iCMs純化的胞外囊泡提供了無細胞方法，可將心臟特異性生物分子遞送至受傷組織。將iCM-EVs封裝在基於膠原的水凝膠貼片中可以使分子持續長期釋放到周圍環境中。該方法通過減少輸送分子的沖刷和延長治療來改善直接注射的缺點。綠色代表優點，紅色代表缺點。MI：心肌梗塞。

參考文獻：

Liu, B., et al. (2018). "Cardiac recovery via extended cell-freedelivery of extracellular vesicles secreted by cardiomyocytes derived frominduced pluripotent stem cells." Nature Biomedical Engineering 2(5):293-303.

Heallen, T. R. and J. F. Martin (2018). "Heart repair viacardiomyocyte-secreted vesicles." Nature Biomedical Engineering 2(5):271-272.

Le Bras, A. (2018). "Exosome-based therapy to repair the injuredheart." Nat Rev Cardiol.

科研學習班了解一下~~（點擊詳細了解）：

關注外泌體之家公眾號

回復「外泌體」 閱讀外泌體最新科研進展及動態

回復「EV」閱讀2016-2018年This Week in Extracellular Vesicles

回復「盤點」 閱讀外泌體領域十大前沿進展盤點

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！