肺癌靶向葯，作用神奇，但耐葯問題令人頭痛

5年前，第1次接觸靶向葯，介紹易瑞沙給病人，當時這個病人也是請張鳴華主任會診推薦該葯，他把易瑞沙和特羅凱介紹的神葯般存在，當時瑞安市場上還買不到該葯，要跑到上海去買，算是初次認識肺癌靶向藥物。此後陸續接觸肺腺癌病人，基本上都是先推薦做EGFR檢測，EGFR+的再推薦肺癌靶向藥物，但靶向葯的問題隨之而來，特別是耐葯。

有個病人剛買到2瓶印度產的特羅凱，還沒吃就死了，病人家屬找我把藥物免費送有需要的人，送的病人也沒反饋，忘了這事。記得有個病人是本院家屬，確診肺腺癌EGFR+，但吃了沒效，更多的是吃了一開始有效，1年左右無效加重，有幾個換AZD9291吃，真是貴，1個月5萬元，不是一般家庭能承受的起。

記得很清楚的一個老太太，1個人來看病，肺癌已3年多了，包括吃AZD9291，一拍CT肺癌進展明顯，我還不敢直接跟她說，她自己說，醫生我就想知道下這葯是不是吃了無效了，我也不想治了，錢也用光了，一臉坦然的離開。

去年在福州開全國呼吸年會，肺癌專場介紹靶向藥物，人滿為患，走廊站滿，自己這裡學點那裡學點，現介紹我的幾點認識：

1、肺癌的發病率高嗎？肺癌分哪幾種？

2010年，我國新發肺癌病60.59萬(男性41．63萬，發病率49．27／10萬；女性18．96萬，發病率21．66／10萬)，居惡性腫瘤首位(男性首位，女性第2位)，占所有惡性腫瘤新發病例的19．59％(男性23．03％，女性14．75％)。

肺癌分NSCLC非小細胞肺癌（佔85%，又分為鱗癌、腺癌），SCLC小細胞肺癌（佔15%）。

2、肺癌該怎麼治療最好？

應當採取多學科綜合治療與個體化治療相結合的原則，合理地應用手術、化療、放療和分子靶向治療等手段。

對於早期肺癌，肺葉切除，縱隔淋巴結清掃以期實現R0 切除是首選的治療方式。在儘可能實現R0 切除的前提下，施行電視輔助胸腔鏡（VATS）肺葉切除術是可行的。

對於不能耐受手術的患者，包括我國指南在內的幾大治療指南也都推薦進行放療，尤其是將立體定向放療（SABR）作為根治Ⅰ期肺癌的可行手段

關於輔助化療在早期非小細胞肺癌治療中的地位。目前的共識都認為完全切除的ⅠA 期患者不推薦輔助化療，Ⅱ期患者常規應行輔助化療

但晚期肺癌患者，選擇靶向治療作為一線治療方案。但早期手術後不用靶向輔助治療。

3、腫瘤分子靶向治療包括：細胞信號傳導通路（如表皮生長因子受體(EGFR)基因）；抗腫瘤血管形成（如血管內皮生長因子(VEGF)、內皮抑素）；原癌基因和抑癌基因；細胞因子及受體（PD-1/PD-L1免疫療法）；自殺基因等

4、肺癌有哪些驅動基因：

1982年第一個肺癌驅動基因：Ras(鼠類肉瘤病毒癌基因)突變

2004年EGFR（表皮生長因子受體）突變

2007年ALK（間變性淋巴瘤酶）融合基因突變

2009年以後 30個驅動基因：HER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2

5、下圖是中國人的肺腺癌驅動基因突變譜

EGFR占50%ALK占9%PTEN佔9%PIK3CA佔5% MET佔5%KRAS佔5%BRAF佔2% 其他15%

6、那種肺癌會發生EGFR突變？機理是什麼？

EGFR突變?腺癌患者EGFR突變率50%?；不吸煙腺癌EGFR突變率60-70%；?鱗癌患者EGFR突變率10%。

表皮生長因子受體(EGFR)基因家族是細胞存活、生長、分化及癌細胞轉移的調控因子，在所有的非小細胞肺癌中，有30％～60％的EGFR過高表達甚至突變，其突變導致酪氨酸激酶結構域激活，致使血管生成、細胞增殖，經信號傳導後細胞失控生長。

7、EGFR基因檢測報告單怎麼分析？EGFR突變患者靶向治療藥物一定有效嗎？

非小細胞肺癌EGFR基因敏感突變多數發生在EGFR激酶區的18-21號外顯子。EGFR的主要突變情況見下表：

最常見的兩種EGFR突變為19號外顯子缺失（編碼E746-A750的15個鹼基對缺失）和21號外顯子的突變L858R，在TKI敏感的腺癌中，占約90%。20號外顯子T790M突變與TKI原發、繼發耐葯有關（選用奧西替尼治療）。

75%有效，25%無效（原發耐葯），敏感性與突變位點有關

起效時間：77%大多數患者在1個月左右

8、靶向治療藥物有效能根治嗎？有副作用嗎？

EGFR-TKI：單藥用於晚期治療無法根治，而且會產生耐藥性，第一代的無進展生存期（PFS） 9-10月，第三代的無進展生存期(PFS)11月也就是說9-11個月左右腫瘤的基因會再次產生突變，對靶向治療藥物耐葯。

第一代藥物的不良反應主要有腹瀉和皮膚反應（包括皮疹、痤瘡、皮膚乾燥和瘙癢），約3%的患者因不良反應而停葯。第三代藥物的不良反應也很少主要有腹瀉和皮疹。

9、靶向聯合化療會有好處嗎？

沒好處，TKI誘導腫瘤細胞停滯於G1期，同時聯用影響了化療藥物的療效。

但交替治療或許可克服這一機制（特別是靶向治療無效→化療）。

若在化療進行過程中發現EGFR 突變，則在中斷或完成化療後繼續TKI 治療。

10、EGFR+的靶向葯有哪些？

主要包括：第一代的吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、埃克替尼（國產，凱美納）；第二代的阿法替尼；第三代的奧西替尼（AZD9291）及諾司替尼（Rociletini,CO1686，作用跟奧西替尼，不作更多介紹）；Olmutinib(HM-61713,韓國的，療效稍差)；Naquotinib(ASP8273,作用強，但還在3期臨床試驗)；Nazartinib(EGF816,副作用稍大，還在2期臨床試驗)。

11、哪些病人適合EGFR+的靶向葯？這麼多靶向葯該怎麼選？

①晚期肺癌，查EGFR+；②早中期肺癌，老年及功能狀態評分低患者，沒辦法手術或無法承受放化療查EGFR+。

靶向葯先選第一代，第一代出現T790M耐葯後選第三代。

第一代的這3個藥物的化學結構基本類似，其臨床效果及不良反應區別不大。吉非替尼（易瑞沙）用的最早，研究的最多，用的人也最多。

第二代葯阿法替尼為一種不可逆的酪氨酸激酶抑製劑，但其不良反應較第一代藥物發生率高，同樣會產生T790M而耐葯，基本沒人用這葯。

第三代為奧西替尼（AZD9291），於2015年11月在美國上市。相對於第一代及第二代藥物，可以解決獲得性耐葯問題，對中樞神經系統有效，不良反應較少。口服80mg，每日一次。針對T790M突變+使用有效。

12、靶向葯都會耐葯嗎？機制是什麼？

會耐葯，靶向葯最大的不足在於其治療一段時間後（第一代使用平均10個月後出現耐葯，第三代使用平均11個月後出現耐葯），療效會下降，出現獲得性耐葯。

第一代靶向葯耐葯機制很複雜，T790M突變最多見。

第三代靶向葯奧西替尼（AZD9291）也會產生耐葯，耐葯的原因可能是EGFR基因的C797S突變，或者Her-2，或者c-MET擴增等。C797S突變如果和T790M突變在同一條染色體則稱為順勢構型，目前沒有靶向藥物，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構型，則可以使用一代和三代靶向藥物聯合來治療。

13、第三代靶向葯產生耐葯後怎麼辦？

①緩慢進展的患者持續使用TKI和更換為化療的中位總生存期分別為39.4和17.8個月），故建議持續TKI治療；

②局部進展的患者持續使用TKI或化療的總生存期相似，但考慮到患者的生命質量以及局部進展病灶的局限性，故建議持續使用TKI加上局部治療；

③快速進展或出現多發病灶的患者，停用EGFR-TKI，可改用化療（如卡鉑/順鉑+培美曲塞、吉西他濱）；

④免疫治療+單葯化療：納武單抗（Nivolumab，Opdivo）聯合培美曲塞作為靶向治療失敗後的可選方案；

⑤對於功能狀態評分0-1分的晚期非鱗NSCLC患者，在沒有明顯咯血和腫瘤侵犯大血管的情況下，推薦在一線化療（卡鉑/紫杉醇或順鉑/吉西他濱）基礎上聯合貝伐單抗；

⑥對於晚期NSCLC患者可採用長春瑞濱/順鉑聯合重組人血管內皮抑制素(恩度) ；

⑦通過基因檢測，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構型，則可以使用一代和三代靶向藥物聯合來治療。

14、各種原因無法活檢怎麼辦？

用體液活檢：包括胸水、外周血。但用尿液、痰液檢測的技術還不成熟。

用癌性胸水檢測EGFR突變：用胸水中細胞及無細胞液均可檢測EGFR突變，且檢出率基本相同25%左右。

用外周血cfDNA檢測腫瘤EGFR突變，檢出率40%左右，敏感性: 82%; 特異性: 90%。

15、除了EGFR+，還有其他基因突變可以治療嗎？

有，EML4-ALK融合基因突變、ROS-1融合，這2個的治療也很成熟，還有其他分子突變

EML4-ALK（間變性淋巴瘤激酶）融合基因突變較EGFR基因突變陽性率低，肺腺癌ALK陽性率約為7%。97%突變基因相互排斥，EGFR+，則ALK-，或者ALK+、EGFR-。

16、目前，ALK抑製劑有哪些？

主要包括：第一代的克唑替尼；第二代的Ceritinib（色瑞替尼）、艾樂替尼。

我國於2013年批准用於ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。

雖然克唑替尼（口服250mg，每日2次。）膠囊應整理吞服，對於ALK陽性的非小細胞肺癌效果較好，但治療一段時間後，仍會出現獲得性耐葯的問題。

第二代ALK抑製劑為色瑞替尼、艾樂替尼，這兩種藥物均未在國內上市。第二代ALK抑製劑的化學結構與克唑替尼有很大的差別，能夠解決克唑替尼的獲得性耐葯問題，可用於治療ALK 陽性、經克唑替尼治療失敗或不能耐受的晚期轉移性非小細胞肺癌患者。

17、其它分子突變的治療有哪些？

KRAS突變:存在於大約30%的肺腺癌中，具有分化差的特點，與吸煙史有明顯的相關性。暫時無葯可治。

ROS-1融合:腺癌的一個小的亞組有Ros-1受體酪氨酸激酶基因的重排，導致了通路的連續激活。重排通常表現為CD74和SLC 34A2 ，這個重排在腺癌中的發生率為1%，克唑替尼被認為在攜帶ROS-1融合基因的腫瘤中具有活性。

PIK3CA/AKT/mTOR通路突變:出現在大約1%-2%的肺腺癌患者中，為5% -20%的TKI耐葯負責。包括PIK3CA、AKT、PTEN突變，這些突變出現在腺癌和鱗癌中，PIK3CA突變是致癌的，在這個群組中最常見。間插式Dacomitinib或BKM1120+吉非替尼或BKM1120+厄洛替尼（II期臨床）

BRAF和HER2突變:肺癌里BRAF基因突變頻率為3-5%，NTRK1融合基因占3%，而NRG1重排似乎主要存在於侵襲性腺癌。這些突變有特異性的藥物靶點，比如HER2突變可選用T-DM1或高劑量間插式阿法替尼，RET重排可選用卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）。BRAF基因突變選用達拉非尼（客觀響應率為42%，中位PFS為7.2個月）。（II期臨床）

MET擴增是重要耐葯機制，肺腺癌的頻率為4%，可使用克唑替尼或卡博替尼（Cabozantinib）+厄洛替尼；LY2875358±厄洛替尼。（II期臨床）

18、免疫治療是什麼，對肺癌有效嗎？

免疫療法通過控制胞外以及胞內信號來控制細胞周期進程。阻斷PD-1信號可有效幫助衰竭T細胞，促進抗腫瘤免疫應答，在腫瘤環境中抑制免疫反應而有效地進行抗癌治療。

納武單抗（Nivolumab，Opdivo）是一種人免疫檢驗點抑製藥抗體，可抑制PD-1受體，提高抗腫瘤免疫力。Opdivo是第1個上市的PD-1/PD-L1免疫療法藥物。

2014年12月22日，Opdivo獲得FDA批准上市，用於治療晚期(轉移性)鱗狀非小細胞肺癌患者，適用於以鉑類為基礎化療或化療後疾病出現惡化的患者。

PD-L1（PD-L1：程序性死亡受體配體-1）表達≥50%，一線選擇帕姆單抗（Pembrolizumab）；二線選擇阿特珠單抗（Atezolizumab）、納武單抗（Nivolumab）、帕姆單抗（Pembrolizumab）。

19、抗血管生成是什麼，對肺癌有效嗎？

腫瘤血管持續失控的生長對惡性腫瘤的發生和轉移發揮著重要作用。因此，抑制腫瘤血管生成，促使腫瘤細胞進入休眠狀態或誘發凋亡是治療腫瘤的有效途徑之一。

阻斷血管生成的方法主要是抑制促血管生長因子[如血管內皮生長因子(VEGF)]的表達或者外源性補充抑制因子(如內皮抑素)，從而通過抑制新生血管，可以抑制腫瘤的生長及轉移，從而達到治療的目的。

目前用於非小細胞肺癌的抗血管生成藥物主要包括：貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素。

貝伐珠單抗首個上市的抗腫瘤的人源化VEGF單克隆抗體藥物。2006年，美國食品藥品監督管理局(FDA)批准其用於治療不能切除的局部晚期、複發或轉移性非鱗狀細胞肺癌。

貝伐珠單抗單葯治療療效差，聯合紫杉醇及卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效不錯。但貝伐珠單抗的不良反應發生率較高，約有8.4%~21%的患者因不良反應而終止治療，嚴重不良反應包括重度或致死性出血。

重組人血管內皮抑制素(商品名：恩度) 是我國自主研發的一種抗腫瘤血管生成的藥物，其一線聯合方案治療NSCLC已獲批准。

但恩度單葯治療療效差聯合傳統含鉑類化療藥物治療方案的療效不錯。恩度的心律失常發生率高，對於晚期NSCLC兼有心臟疾病的患者應慎重。

20、EGFR、ALK都是單靶點，容易耐葯，有多靶點藥物治療嗎？

非小細胞肺癌具有高度異質性，使非小細胞肺癌腫瘤活化的信號通路複雜多樣。對於單靶點藥物而言，其只能選擇性殺傷特定腫瘤細胞，未殺傷的腫瘤細胞通過其它旁路再次激活並增殖，逐漸變成了腫瘤主體，最終產生耐藥性。 多靶點藥物作用於不同的靶點，不僅可以制腫瘤細胞增殖，也可通過抑制血管內皮生長因子受體信號通路而對腫瘤生長的微環境進行抑制。多靶點藥物的雙重作用機制，可以避免多種單靶點藥物聯用所可能導致的藥物不良反應疊加風險，安全性較高。

舒尼替尼是一類新型口服多靶點酪氨酸激酶抑製藥，主要以血管內皮生長因子受體-1(VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體(PDGFR-d)、PDGFR-B以及幹細胞因子受體(C-Kit)為靶點（Ⅲ期臨床研究）。

阿西替尼也是一種多靶點藥物，主要以VEGFR、PDGFR-B和C-KIT為靶點，是目前對VEGFR信號通路抑制率最高的酪氨酸激酶抑製藥，已在多種實體腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性（Ⅱ期臨床研究）。

莫特塞尼抑制的靶點主要包括VEGFR、PDGFR、KIT和RET。BLUMENSCHEIN等嵋副進行的一項早期Ib期臨床試驗結果顯示，莫特塞尼聯合紫杉醇／卡鉑和／或帕尼單抗治療晚期NSCLC安全性良好（I期臨床研究）。

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