姚紅傑組揭示多梳蛋白調控胚胎幹細胞向神經前體細胞分化的分子機制

責編丨迦 漵

毋庸置疑，表觀遺傳修飾在維持幹細胞特性及細胞命運轉變過程中發揮著重要作用。多梳蛋白作為重要的表觀遺傳修飾因子首先在果蠅中被發現，是表觀遺傳修飾的重要調控因子【1】。在高等動物中，多梳蛋白抑制複合物1（Polycomb Repressive Complex 1, 簡稱PRC1）組成複雜，根據PRC1複合物組成成分不同，PRC1複合物可分為經典和非經典兩大類，其功能表現多種多樣【2】。

近年來，中科院廣州生物醫藥與健康研究院姚紅傑課題組圍繞多梳蛋白做了系列工作。2017年4月，該課題組在Cell Stem Cell雜誌上報道過非經典多梳蛋白RYBP（RING1和YY1結合蛋白）分別存在於PRC1複合物和含有多能性因子OCT4的兩種複合物中；RYBP通過PRC1依賴和非依賴兩種方式共同發揮作用進而促進體細胞重編程【3】。

2018年5月15日，姚紅傑課題組又發表了最新的關於多梳蛋白的研究成果，在Nature Communications在線發表了題為「PCGF5 is required for neural differentiation of embryonic stem cells」的研究論文，揭示了多梳蛋白PCGF5調控胚胎幹細胞向神經前體細胞分化的相關分子機制，突出了多梳蛋白不僅僅在基因轉錄調控抑制中發揮重要的功能，也在特定的時空具有激活基因轉錄的功能，對於後續研究神經系統相關疾病發生過程中關鍵蛋白的調控作用和機制奠定了一定基礎。

在最新的這項研究中，研究人員通過篩選影響幹細胞向神經前體細胞分化的表觀遺傳因子，該課題組發現PRC1複合物的非經典亞基PCGF5在幹細胞神經分化過程中發揮重要作用。

研究發現，敲除PCGF5雖然不影響幹細胞的乾性維持和自我更新，但卻顯著抑制了胚胎幹細胞向神經前體細胞分化。在幹細胞向神經外胚層定向分化過程中，PCGF5可以通過RING1B依賴的泛素化負向調控SMAD2/TGF-β信號通路，而敲除PCGF5導致分化過程中SMAD2/TGF-β信號通路被激活，使幹細胞向神經前體細胞分化受到抑制。

此外，在幹細胞神經分化過程中，敲除PCGF5使組蛋白H2AK119ub1和H3K27me3修飾在神經分化相關基因啟動子區不能夠有效消減。而且在幹細胞神經分化過程中，PCGF5在全基因組的分布不僅與基因抑制相關的組蛋白修飾H2AK119ub1和H3K27me3共定位，更多的PCGF5結合在高表達的基因上，並與基因激活相關的組蛋白修飾H3K27ac和H3K4me3存在共定位。

該研究進一步揭示PCGF5可能具有激活幹細胞向神經前體細胞分化相關基因轉錄的功能。這項研究也支持了紐約大學Danny Reinberg教授（美國科學院院士，HHMI）實驗室曾在Nature上報道的PCGF5-AUTS2（自閉症易感性候選基因2）複合體在調控神經發育過程有重要的功能，AUTS2在這個複合物中賦予了PRC1複合物一個出乎意料的轉錄激活功能【4】。

研究結果表明，在神經分化過程中，PCGF5一方面通過發揮PRC1複合物的功能抑制SMAD2/TGF-β信號通路，另一方面參與激活神經分化相關基因，進而調控幹細胞向神經前體細胞分化的進程。該研究揭示了多梳蛋白PCGF5在胚胎幹細胞命運轉變過程中的重要功能，突出了多梳蛋白不僅僅在基因轉錄調控抑制中發揮重要的功能，也在特定的時空具有激活基因轉錄的功能，對於後續研究神經系統相關疾病發生過程中關鍵蛋白的調控作用和機制奠定了一定基礎，並為闡明相關疾病發生的分子機制及發現新的治療靶點提供了思路。

據悉，姚明澤博士為該論文的第一作者，姚紅傑研究員為論文的通訊作者。

參考文獻:

1.Lewis, P.H., New mutants report.Drosoph Inf Serv, 1947. 21: p. 69.

2.Blackledge, N.P., et al., Targeting polycomb systems to regulate gene expression: modifications to a complex story.Nat Rev Mol Cell Biol, 2015. 16(11): p. 643-9.

3.Li, H.H., et al., RNA Helicase DDX5 inhibits reprogramming to pluripotency by miRNA-based repression of RYBP and its PRC1-dependent and -independent functions.Cell Stem Cell, 2017. 20(4): p. 462-77.

4.Gao, Z.H., et al., An AUTS2-Polycomb complex activates gene expression in the CNS.Nature, 2014. 516(7531): p. 349-54.

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