「嘿，開飯啦」anti-CD47 腫瘤免疫新策略

Through the Looking Glass

 Vol. 1

Paul Hardcastle 

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隨著對腫瘤免疫反應機制的深入洞察和理解，腫瘤免疫策略蓬勃發展，但迄今為止的主要策略是針對T細胞的checkpoint inhibition，這是適應性免疫應答的中心調節器。 這種方法是抗原特異性的,但免疫系統的另外一隻上帝之手—innate immune 也扮演著重要角色.

https://microbiologyinfo.com/difference-between-innate-and-adaptive-immunity/

癌細胞必須躲避適應性和先天性免疫應答的效應細胞的攻擊，先天免疫應答在癌症發展和進展中起重要作用-可能是治療上互補的作用。

巨噬細胞是先天性免疫應答的關鍵效應細胞，它們的主要功能是巡視人體尋找損傷的，老的或外來的細胞，並通過吞噬作用從身體中清除它們以維持細胞穩態。

吞噬作用似乎受到細胞表面蛋白表達的微妙平衡的調節，所述細胞表面蛋白作為吞噬吞噬效應物的「吃我」或「不吃我」信號。 與T細胞激活類似，接通巨噬細胞似乎是一個兩步過程，既需要上調「吃我」信號，又需要下調「不吃我」的信號。

CD47是跨膜蛋白，屬於免疫球蛋白超家族，幾乎在體內每個細胞表面都有表達。 細胞表面CD47與吞噬細胞上的信號調節蛋白α（SIRPα）的結合抑制吞噬功能，巨噬細胞對癌症的攻擊：吞噬作用需要「吃我」信號的協調激活以及「不吃我」信號的同時中斷，單獨的事件都不足以觸髮針對癌症的吞噬性鏈式反應。

由於CD47在各種癌症類型中廣泛表達，包括諸如卵巢癌，急性髓細胞性白血病（AML）和非霍奇金淋巴瘤的血液惡性腫瘤以及諸如乳腺癌，膀胱癌和頭頸癌的實體瘤。

因此它代表了一種潛在的廣泛的抗腫瘤免疫靶點。 antiCD47腫瘤特異性抗體一端結合癌細胞，另一端接合吞噬細胞Fc受體。儘管大多數健康細胞表面也表達CD47，但它們缺乏足夠的「吃我」信號（『第二鑰匙『）。所以阻斷CD47啟動innateimmune的phagocytosis作用被認為是安全有效的抗腫瘤策略。

2015年的Nature Medicine，CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors.

Liu，et al揭示了CD47阻斷橋接先天免疫DC激活和T細胞啟動的證據（圖1）。圖1 CD47免疫檢查點。 CD47阻斷抗體（1）和促吞噬細胞分子如鈣網蛋白（2）協同增強APC對腫瘤的吞噬（3），使腫瘤抗原的加工和呈遞成為MHC I類分子凹槽中的肽（4 ）和啟動腫瘤抗原特異性的CD8 + T細胞（5）。 MHC，主要組織相容性複合物; TCR，T細胞受體。

The proposed mechanism of action of TTI-621–mediated CD47 antitumor activity. A, CD47 sends an inhibitory signal to macrophages by binding to SIRPα. B, TTI-621 binds to CD47 on tumor cells and blocks this interaction, (C) while engaging FcγR on macrophages, (D) leading to macrophage-mediated phagocytosis of tumor cells. E, Macrophages that have phagocytosed target cells can present tumor peptides in the context of MHC to tumor-specific CD8+ T cells, (F) activating the adaptive immune response and leading to the destruction of tumor cells by cytotoxic CD8+ T cells.

使用同基因小鼠癌症模型，而不是移植瘤模型，Liu等人 首先證明CD47阻斷介導的抗腫瘤作用具有CD8 +細胞毒性T細胞依賴性 - 因為CD47抗體的功效在T細胞缺陷型或CD8 +細胞缺失型的腫瘤宿主模型中不起作用。 由於CD8 + T細胞活化需要通過主要組織相容性複合體（MHC）I類分子上呈遞腫瘤抗原，因此作者接下來研究DC和/或巨噬細胞 在CD47阻斷劑作用下如何影響對CD8+T細胞的抗原呈遞。研究結果表明提示CD47阻斷通過抗原呈遞細胞（APC）增強對腫瘤細胞的吞噬，使得腫瘤抗原在MHC I類分子的溝槽中成為肽的加工和呈遞。 因此，通過阻斷CD47檢查點可以活化腫瘤特異性的CD8 +效應子T細胞。

CD47阻斷誘導的APC激活是否也可以增強CD4 + T細胞的腫瘤免疫作用仍然是一個未得到解答和潛在的關鍵問題。

CD47阻滯作為癌症免疫治療的臨床開發仍需要達到哪些關鍵里程碑？首先是安全性的管理。CD47也在某些健康組織上表達; 例如，在人類大腦皮層和小腦中有明顯的表達。所提出的CD47阻斷治療指數依賴於以下假設：健康細胞缺乏有效的「吃我」信號，使CD47阻斷對健康細胞保持「緘默silent「。

然而，這在第phaseI中顯然值得仔細研究，特別是如果患者同時接受化療或放射治療，可以上調「eat me」的信號。

CD47 +紅細胞的消耗是預期的臨床不良反應，儘管相對容易管理。從某種意義上來說，治療相關性貧血可能是一種有用的生物標誌物，用於評估和比較新的CD47靶向抑製劑。

其次，假設CD47抗體可以穿透腫瘤微環境，在沒有高度免疫原性腫瘤或缺乏針對其他免疫抑制因素的治療方法參與下，使用CD47阻斷實現臨床效果可能會面臨挑戰。

雖然實驗性新抗原如ovalbumin, mimic T cell neo-epitopes 是否可以模擬由腫瘤體細胞突變表達的新抗原尚處在探索階段，但CD47阻斷相關的臨床前數據提示對患者進行新抗原和突變負荷的篩選可能有助於提高療效。這種篩選方法類似於富集checkpoint inhibitor 的可能獲益人群。

1.Barrett, D.M., Singh, N., Porter, D.L., Grupp, S.A. & June, C.H. Annu. Rev. Med. 65, 333–347 (2014).

2. Tseng, D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 11103–11108 (2013).

3. Soto-Pantoja, D.R. et al. Cancer Res. 74, 6771–6783(2014)

如Liu等6所述，另一種策略是在CD47阻斷性抗體治療之前而不是之後給予化療以促進腫瘤死亡和抗原釋放，然後激活APC。

鑒於這些提出的作用機制，將CD47阻斷劑與活化APC的藥劑（如激動劑CD40抗體11）或那些提供強烈「吃我」信號的藥劑（如抗腫瘤單克隆抗體2）結合起來可能是有益的。

一旦通過CD47阻斷在患者中誘導T細胞應答可以用檢查點抗體進一步增強，例如美國食品和藥物管理局批准的阻斷PD-1或CTLA-4檢查點抑製劑。

儘管CPI在一些患者中取得了令人印象深刻的臨床結果，但在大多數人群中仍然缺乏有效應答，主要是因為缺乏腫瘤特異性T細胞[12]。

將治療與抗CD47聯合使用是擴大PD-1和CTLA-4阻滯臨床應用獲益人群範圍將是一種具有廣闊前景的聯合策略。

CD47的治療潛力得到了來自臨床前試驗數據的支持，已經有幾家正在開發靶向該蛋白質的單克隆抗體的製藥公司正在投入臨床研發。

Forty Seven將在2018年ASCO 上公布2項早期數據：

Data from its ongoing Phase 1b/2 clinical trial evaluating 5F9 in combination with rituximab for the treatment of r/r NHL, including diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma and

Data from a Phase 1 PK and PD study of 5F9 in patients with advanced solid tumors, including ovarian cancer, will be presented in two oral presentations at the 2018 ASCO Annual Meeting in Chicago, Illinois, June 1-5, 2018. An additional abstract describing the PK profile of 5F9 in human patients and the recommended Phase 2 dose has also been accepted for poster presentation.

Finally, among the myriad of emerging immunotherapy agents for cancer, an antibody that achieves T cell activation by blocking a negative regulatory pathway has an obvious dose and schedule pharmacological advantages over pure agonists.

We have, however, entered the era of combinations. Optimal immune activation involves non-redundant pathways that work synergistically. The caution, therefore, is not to throw away CD47 blockade or novel immune agonists if the first clinical trials of monotherapy fall short of expectations. Robert H. Vonderheide, Nature Med, 2015

大意：腫瘤，是我們所面對的這個星球上最強大的物種，對它的征伐，需要基於對cancer biology的深入動態的理解，並且做好準備在新葯/新策略研發道路上面臨的難以預料的挑戰和不可避免的失敗。不拋棄，不放棄，不要隨意丟棄任何成功的可能性，尤其是失敗接踵而至的時候。向IDO表示慰問。

Reference：

1. Grimsley, C. & Ravichandran, K.S.Trends Cell Biol.13,

648–656 (2003).

2. McCracken, M.N., Cha, A.C. & Weissman, I.L.

Clin. Cancer Res.21, 3597–3601 (2015).

3. Willingham, S.B.et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA109,

6662–6667 (2012).

4. Beatty, G.L.et al. Science331, 1612–1616 (2011).

5. Ruffell, B. & Coussens, L.M.Cancer Cell27, 462–472 (2015).

6. Liu, X.et al. Nat. Med.21, 1209–1215 (2015).

7. Sharma, P. & Allison, J.P.Cell161, 205–214 (2015).

8. Barrett, D.M., Singh, N., Porter, D.L., Grupp, S.A. & June, C.H.Annu. Rev. Med.65, 333–347 (2014).

9. Tseng, D.et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA110, 11103–11108 (2013).

10. Soto-Pantoja, D.R.et al. Cancer Res.74, 6771–6783 (2014).

11. Vonderheide, R.H. & Glennie, M.J.Clin. Cancer Res.19, 1035–1043 (2013).

12. Lesokhin, A.M., Callahan, M.K., Postow, M.A. & Wolchok, J.D.Sci. Transl. Med.7, 280sr281 (2015).

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