細說他汀藥物的副作用

導讀

他汀是一種常見藥物，它有很多益處，當它被發現有降血脂、血管保護、逆轉血管斑塊時、神經保護、防治腫瘤的功能時，他汀就一步一步地走上了神壇。

他汀是萬能葯嗎？神葯？ 其實不然。任何事情均有兩面性，它最終是一種葯，而非食物，它依然有副作用，它依然有嚴格的適應證，禁止亂用。俗話說得好是葯三分毒，對於他汀嚴格把握適應症及監測不良反應，它會給需要服用他汀的高危人群帶來福祉，現在來細說他汀的副作用。

他汀的四大副作用

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1. 高血糖

他汀（尤其是大劑量他汀）可引起患者血糖異常，表現為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病以及糖尿病血糖控制惡化等。

2003年HPS（辛伐他汀）、2004年ASCOT-LIA（阿托伐他汀）、2007年CORONA（瑞舒伐他汀）和2008年JUPTTER（瑞舒伐他汀）研究發現，在非糖尿病人群中應用他汀類治療後新發糖尿病的風險分別增加14%、15%、14%和25%。2011年發表的一項薈萃分析（JAMA 2011, 305: 2556）納入5項有關他汀治療的隨機對照研究，結果顯示大劑量強化他汀治療較中等劑量他汀治療增加新發糖尿病風險12%。這表明大劑量他汀與血糖控制惡化有關。

長期應用他汀類藥物治療可能會增加新發糖尿病風險。應用大劑量他汀治療時對糖代謝的影響進一步增加。這種不良反應是他汀類藥物的類效應，與應用何種他汀無直接關係，不同他汀新發糖尿病的發生風險並不相同。 若他汀治療過程中出現血糖增高，可對其進行相應的非藥物或藥物治療。

在臨床上，無論是糖尿病高危人群還是已經確診糖尿病的患者，只要具備他汀治療的適應證就一定要積極應用。對於這些患者，更應加強生活方式干預，特別是要囑患者加強飲食控制與合理運動並控制體重，以降低新發糖尿病風險。

2. 肌病

肌肉疾病可能算是他汀類藥物最嚴重的不良反應，發生率約5%，肌病得發生率和嚴重程度均與他汀的劑量呈正相關性，主要表現為肌痛或肌無力，伴有「肌酸激酶」（CK）的升高，可至正常上限10倍以上，也可有發熱和全身不適癥狀。

肌病未能及時被發現，仍舊繼續用藥，則可能導致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭。

高齡、女性、體形瘦小、亞裔這4類患者在接受他汀治療時發生肌肉不良反應的風險增高，這在日常臨床工作應引起注意。由於遺傳學背景不同，我國人群對於他汀的耐受性較差。在同等劑量他汀治療時，我國患者發生肌病的風險是歐洲患者的10倍。

因此，在確定他汀治療劑量時，必須充分考慮到我國與歐美人種的差異，而不應盲從他國指南。 在並存其他疾病時，患者對於他汀的耐受性也可能降低，進而增加肌肉不良反應的風險。例如急性感染、甲狀腺功能減退、嚴重肝腎功能減退、嚴重創傷等應激狀態、糖尿病、接受大型手術等患者，應用他汀治療時也應加強監測，必要時減小劑量甚至暫停用藥。

3. 肝酶異常

肝臟問題為血清轉氨酶增高，轉氨酶的數值通常是隨劑量增大而增加。

他汀類藥物所致的嚴重肝損害罕有發生，且是不可預測的，發生率約0.5-2%，因此常規監測肝酶似乎不能發現或預防嚴重肝損害。推薦在服用他汀類藥物前進行肝酶檢測，此後只有當臨床上需要時才檢測肝酶。同時想說的是，雖然他汀類藥物有肝酶異常的副反應，但是肝功能異常並不是他汀使用的禁忌症。

在臨床實踐中，從安全的角度上來說，不應將轉氨酶輕中度升高作為拒絕使用他汀的依據。若患者沒有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高和（或）凝血酶原時間延長等器質性肝損害證據，應積極充分地使用他汀治療。此類患者在他汀治療過程中應加強監測，在服藥4~8周後複查轉氨酶水平，只要後者無進行性升高（≥3倍正常上限），則應繼續用藥。

對於肝功能異常的患者，應鑒別其具體病因。若是由活動性肝炎等嚴重肝病所致的轉氨酶升高，不應啟動他汀治療。引起轉氨酶輕中度升高的最常見原因是非酒精性脂肪肝（即除外酒精和其他明確因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積），此類患者應用他汀治療不僅安全有效，還能改善肝臟功能。 根據國內外相關指南，不伴有肝臟損害其他證據的單純性輕中度轉氨酶升高（其中絕大多數屬於非酒精性脂肪肝）並非應用他汀的禁忌證。相反，由於非酒精性脂肪肝與動脈粥樣硬化性心血管疾病具有許多共同的病理生理機制，如胰島素抵抗、氧化應激反應、脂代謝紊亂和脂質過氧化等，應用他汀治療不僅不會加重肝臟損害，反而具有潛在治療作用。

4. 記憶和認知障礙

記憶和認知障礙：服用他汀類藥物出現記憶和認知障礙在臨床上其實並不少見，只是大部分醫生都忽視了這些現象，畢竟它看起來不像高血糖、肌病和肝酶異常那麼容易發現，後果也沒有那麼嚴重。通常癥狀較輕，且停葯後可逆。

美國亞利桑那大學對1040種藥物進行測試，發現有四種藥物會在神經突內造成結節形成,像一根繩子上系了一顆珠子一樣，這4種藥物都是他汀類藥物。神經元內出現了一些不尋常的腫脹，研究人員稱其為「聯珠（beads-on-a-string）」效應，聯珠在停用他汀藥物以後會消失。

他汀類降脂葯的其它副作用還包括：胃腸道反應，如便秘、腹痛、腹脹及消化不良等，也可能發生皮疹、頭痛，但大多數較為輕微，導致死亡的病例罕見。也有可能還有人們未知的一些副作用，因為它參與最基本的脂類代謝與糖類代謝等。除非需要，不能濫用。

綜合看來，這些副作用以肌病和肝酶異常稍多，而高血糖、記憶和認知障礙、胃腸道反應均較少，需要引起大家注意。

如何應對他汀的副作用？

02

出現各種副作用時，我們應該如何處理？

雖然目前臨床應用的降脂葯還有很多種，但其療效均不如他汀可靠。客觀的講，目前沒有任何藥物能夠代替他汀。 除非確認有嚴重不良反應而不能繼續使用他汀治療，一般仍需繼續。少數人應用他汀治療後的確可以出現某些副作用，例如肝功能異常、肌肉疼痛等，但絕大多數情況下這些副作用都比較輕微，在醫生指導下都能夠解決。只有極少數人不能耐受他汀治療，這時我們還可以採取以下措施：

1、減量與間斷應用；2、他汀類藥物之間的轉換應用；3、非他汀降脂藥物的替換應用；4、他汀與降脂藥物聯合應用；5、保護性藥物的聯合應用。

應用他汀的注意事項

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1、他汀是最重要的降膽固醇藥物，目前沒有發現其它完全替代藥物。目前我國臨床常用的調脂藥物主要包括他汀類、貝特類、煙酸類以及膽固醇吸收抑製劑。我國研發的以洛伐他汀為主要活性成分的血脂康的臨床應用亦很廣泛。貝特類與煙酸類藥物雖可對血脂譜產生有益影響，卻未能顯著減少主要心血管終點事件與全因死亡率。

2、長期吃他汀，膽固醇會不會降的太低？治療過程中若LDL-C降低到1 mmol/L以下，可以進一步減小他汀劑量。但是只要沒有不良反應，所有患者均應長期服用他汀治療。 關於LDL-C最低可以降到多少，目前還沒有一致意見。現有研究顯示，將膽固醇降得更低一些，發生心腦血管疾病的危險就更低。目前尚沒有發現把膽固醇降到很低的水平會有不利影響，並且服用中等劑量的他汀不會使膽固醇降到太低的水平，因而不必擔心這個問題。當服用他汀把膽固醇降到理想範圍內之後，繼續服用藥物會不會使膽固醇進一步降低？不會的，常規劑量他汀沒有這麼強的作用，因而這種顧慮是不必要的。

3、他汀與其它藥物之間相互作用是另一個值得關注的問題。他汀與經CYP450 3A4代謝的藥物發生相互作用，與CYP 3A4抑製劑聯合應用時可增加不良反應發生的風險。多種常用藥物會對他汀的葯代動力學狀態產生影響，如鈣拮抗劑、卡維地洛、格列奈類、胺碘酮、普羅帕酮、酮康唑、氟康唑、紅霉素和吉非羅奇等。在應用他汀時，應盡量避免合併使用上述藥物，必須合用時應評估是否需要調整他汀的種類或劑量。

4、甲狀腺功能減退患者應慎用他汀。我國人群，特別是中年患者中，臨床型或亞臨床型甲狀腺功能減退較為常見，由於不重視該病的篩查，很多患者不能得到及時診斷。對於準備啟動他汀治療的患者，應該將甲狀腺功能檢查作為必要的評估項目之一。確診甲狀腺功能減退者應首先進行治療，糾正甲狀腺功能後再啟動他汀治療。否則可能會引起嚴重的肌酶增高，引發肌病。

5、老年人應用他汀應慎重。老年人發生他汀副作用的幾率要大一些，應引起重視。他汀的種類與劑量的選擇需要個體化，從小劑量開始用藥，在監測肝腎功能和肌酸激酶的前提下合理調整藥物用量。在出現肌肉無力、肌肉疼痛、肌肉酸軟、肌肉僵直、運動時或運動不久後肌肉痙攣等癥狀時需及時就診，並及時複查血清肌酸激酶水平。

6、他汀類禁忌症：對他汀類藥物過敏者；活動性肝臟疾病者；原因不明的肝臟轉氨酶持續升高者；妊娠及哺乳期婦女等。

他汀的適用病人

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以上我們說了這麼多副作用，那麼我們就應該對他汀的適應證嚴格掌握，哪些患者需要服用他汀類藥物？他汀類藥物最基本的作用是降脂，它同樣是心腦血管疾病一級預防和二級預防的基石。適應證包括：易發心腦血管疾病的高危、極高危人群。極高危人群多是已經患有心腦血管疾病的患者，高危人群多是具有很多危險因素將要發生心腦血管疾病的人群，包括心腦血管動脈硬化狹窄患者、冠心病患者、腦梗塞患者、腦出血患者、下肢動脈粥樣硬化和高血脂症。

1、已經發生冠心病（包括心梗）、腦梗死、頸動脈或下肢動脈狹窄超過50%，無論血脂水平如何，均應服用他汀，並將LDL-C降至1.8 mmol/L以下；

2、無冠心病患者，使用他汀類藥物治療，LDL-C一般控制目標<2.6mmol/L；

3、如果高血壓患者年齡超過45歲（男性）或55歲（女性），且LDL-C超過2.6 mmol/L，應該服用他汀；

4、年齡≥40歲的糖尿病患者或慢性腎病（III期或IV期），且LDL-C＞2.6 mmol/L，需要接受他汀治療。

卒中的一級與二級預防用藥是他汀的主要應用。中國是卒中大國，其中重要的危險因素包括高血脂症、動脈硬化狹窄。而中國血脂異常防治現狀存在三低：知曉率底31%，治療率低19.5%，控制率低8.9%。動脈粥樣硬化是一個長期的病理學過程。他汀是目前唯一推薦的急性神經保護藥物，他汀具有神經保護作用，發病前已經服用他汀的患者，急性期應該繼續使用他汀。

一級預防：CNSR研究中急性腦卒中患者，入院時LDL-C小於1.8mmol/L院內應用他汀仍能有效降低1年死亡率。二級預防指南：2014年缺血性卒中指南指出，無論患者是否伴有冠狀動脈粥樣硬化心臟病，也無論LDL-C的基線高低，原則上均需要在生活方式干預基礎上，根據個體情況啟動他汀治療，中國腦卒中院內他汀應用超過90%。

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