REMS風險評估與減輕策略

作者 識林-柯

自1984年Hatch-Waxman法案拉開了現代仿製藥行業大幕，原研公司就從沒停止過使用各種各樣的策略來延遲仿製葯進入市場打破他們的壟斷，除了我們最熟悉的專利訴訟，還有授權仿製葯、專利常青、付費延遲等等。近十年來，原研葯公司又出新招，利用REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, 風險評估與減輕策略）作為工具，來阻止或者拖延仿製葯公司獲得參比製劑。

仿製葯上市獲批的基礎，就是有生物等效性研究證明仿製葯與原研葯在吸收的速率和程度上沒有顯著差別，所以研發的基礎就是需要獲得一定數量的原研產品來開展生物等效性試驗。一般情況下，仿製葯公司可以在市場上通過經銷商或批發商來購買原研製劑。但是，對於一些安全風險很高的產品，FDA認為有必要再加一道「安全門」，避免它們給患者或潛在的使用者帶來無法控制的風險，那就是REMS。REMS通常要求經銷商未經許可不得向任何個體或企業銷售帶有REMS約束的產品，這就使得仿製藥廠必須向原研藥廠直接購買產品。一旦原研藥廠拒絕向仿製藥廠銷售產品，仿製葯公司幾乎沒有任何合法途徑獲得參比製劑，也就無法開展任何研發活動。這道用以保護患者的「安全門」，有些聰明的原研藥廠也拿它來作為規避競爭的「防護門」。

REMS是什麼

2007年FDAAA頒布時產生了這一新的風險降低計劃，旨在對風險極高的產品採取一系列標籤以外的措施來確保處方葯的獲益大於風險，不當使用帶來的風險可能包括有極強傳染性的、造成嚴重過敏反應的、嚴重肝腎損傷、或者生殖毒性等等。 這些REMS里也經常要求ETASU（Elements to Assure Saef Use, 確保安全使用要素），常見的ETASU包括通常包括患者登記、藥師和其他職業人員需要獲得特殊認證才能有配藥資格、對於醫生、藥師、或者患者的特殊培訓、潛在妊娠婦女服用可能致畸產品前的額外測試，或者，以及特別的患者監控計劃。

所有的在REMS下的NDA和BLA都必須在提交產品申請的時候同步遞交一份執行REMS計劃的詳細時間表，NDA和BLA產品的REMS計劃應包含額外的特殊用藥指南或患者說明書、與患者和執業人員的交流計劃、ETASU、執行系統等。2目前法律要求仿製葯的REMS需要與原研產品一致，與原研企業達成一致的「共享REMS計劃」，事實上由於涉及到複雜的法律責任承擔問題，僅僅是達成這樣的協議本身就需要很長時間的談判3。FDA已經意識到了共享REMS可能會在操作上形成拖延仿製葯進入市場的情況4，局長Gottlieb在2017年11月發布《對共享系統 REMS 提交使用藥物主文件（DMF）》指南草案的講話中也表示，FDA正在考慮允許仿製葯申請人請求免除與創新葯公司使用共享REMS的要求5。

【FDA 採取基礎步驟改善仿製葯企業對品牌葯樣品的獲取 2017-11-09】

仿製藥廠起訴原研藥廠均以和解收尾

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由於REMS體系是從2007年FDAAA頒布時才開始出現的，而且設計REMS規定的大品種數量有限，所以到目前為止，在獲取參比製劑的問題上打官司的案件只有7起，其中最著名的就是Celgene的沙利度胺（反應停）。 由於沙利度胺有可能導致嚴重的胎兒致畸，1998年FDA批準時就嚴格限制了該產品的流通渠道（當時還沒有REMS體系，之一計劃被稱為STEPS，System for Thalidomide Education and Prescribing Safety），STEPS也限制了仿製葯公司從其他渠道獲取參比製劑，2008年Lannet公司嘗試從Celgene購買參比製劑失敗後將它告上法庭，起訴Celgene濫用安全限制要求來阻礙仿製藥廠獲取參比製劑，以強迫消費者支付壟斷的高昂價格，Celgene反訴被駁回後不久，案子就以雙方和解結束。【請登錄識林App查看案例詳情內容】

同樣因為無法獲得樣品起訴原研公司的還有2013年Actelion為波生坦訴Apotex，2014年Mylan為雷利米得訴Celgene，2014年多家企業為舒倍生訴Reckitt，2015年Natco為安倍生坦訴Gilead，2015年多家企業為沙利度胺和雷利米得訴Celgene，2017年Amneal為復方舒倍生訴Indivior（前身為Reckitt）。 所有已經結束的案例，不論是否涉及仿製葯和原研葯的共享REMS協議，最終都以和解告終，沒有形成產生允許仿製葯獲取參比製劑的法律通道。

建議立法保障仿製葯企獲取參比製劑

和FDA一樣，對於原研葯公司利用REMS阻攔仿製藥廠獲取參比製劑的情況，國會的進展也是「雷聲大雨點小」。兩黨議員都對這個問題表示了關注而且提出了兩部建議的法案：FAST法案（Fair Access for Safe and Timely Generics Act of 20157）和CREATS法案（Creating and Restoring Equal Access To Equivalent Samples Act of 20178）。它們分別是由俄亥俄州共和黨議員Stiver Steve和佛蒙特州民主黨議員Laehy Patrick Joseph在2015年和2017年提出的。但是這兩部建議法案自從提交到現在暫時還沒有被國會考慮，仍處在法案推介階段。

這兩份法案都試圖從立法的角度維護Hatch-Waxman法案的精神，把仿製葯競爭作為降低藥品開支，惠及民眾的辦法之一。 兩部建議的法案都提到了要求原研藥廠在FDA批准的情況下，在仿製藥廠提出請求的一定時間內提供帶有REMS要求的樣品，同時也增加了更多有關生物等效性試驗中出現安全問題的法律責任分配問題。

FDA前副局長實名反對，新法案爭議紛紛

這兩部法案在國會沒有繼續推動的跡象，反而引來了批評聲音，FDA前副局長Peter Pitts在著名的《投資人商報》上發表評論文章9，聲稱如果允許仿製葯公司獲取REMS會嚴重影響患者的安全，會摧毀FDA儘力為安全用藥搭建的最後屏障，而且會讓原研葯公司承擔不必要的法律責任。

而著名的Lachman公司的FDA前官員Bob Pollock先生則發文直指這位前局長說話不合事實和邏輯混淆，首先生物等效性試驗的對象絕大多數是健康志願者而非患者，其次，生物等效性試驗的方案是經過FDA批准的，包含在REMS（或者共享REMS）下的執行方案，最後，生物等效性試驗的樣本數較少，樣品嚴格控制，不會引入大量市場上需要服藥的患者。唯一的爭議在於，由於生物等效性試驗通常由CRO公司開展，不直接受原研葯公司監控 , 一旦出現安全性問題應如何分配法律責任。Pollock先生認為這類批評是「風馬牛不相及」的批評 , 而且患者由於壟斷高昂價格買不到葯比大公司承擔法律責任是更重要的公共健康問題。

多次聽證已經讓我們知道由於這種競爭壁壘帶來的葯價提升可能在幾十倍的數量級上10 , 我們不知道這位前副局長是揣著明白裝糊塗，還是真有對新建議立法的擔憂，但是可以看出的是，這樣的言論 , 無疑是對原研葯公司有利的。【請登錄識林App查看聽證材料】

問題到底有多嚴重？

看到這裡您可能會問，那到底有多少產品會受影響？答案可能不如我們想像的多。截止到2018年4月FDA公布的所有已獲批REMS涉及66個物質78個產品11，其中10個共享REMS計劃，10個ANDA，13個BLA和45個NDA。 這些REMS產品大部分是激素類或神經抑制產品 , 還有一些涉及到使用器械的複雜組合產品。 當然 , 也都是利潤頗豐的品種。 隨著越來越多企業自主提交REMS計劃和用藥指南補充說明 , 可以預見的是，使用REMS可能會成為原研葯企業對抗仿製葯競爭的又一有力工具。但最後，不論是原研企業繼續壟斷還是巨額賠償的庭外和解，承擔成本的還是患者和支付方。

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