Oncogene：腫瘤樣的3D球狀體結構 有望幫助尋找新型抗癌藥物

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癌症是一種由基因突變所驅動的疾病，隨著研究人員對越來越多的基因及其所編碼的蛋白質進行研究，他們也發現了多種「聰明的」藥物來靶向作用這些基因，當然了，研究人員的最終目的就是開發特殊療法來阻斷癌細胞增殖，從而阻斷腫瘤的失控生長和擴散。近日，一項刊登在國際雜誌Oncogene上的研究報告中，來自斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的科學家們通過研究開發了一種能夠篩選潛在癌症藥物的創新性新技術，這種技術能幫助科學家們製造小型的三維球體樣細胞團，稱之為球狀體（spheroids），研究者能基於這種特殊結構，利用高通量篩選的技術來對成百上千種化合物進行快速檢查，實際上，利用該方法，研究人員還能鑒別出針對重要癌症基因的特殊潛在藥物。

圖片來源：Kota et. al./The Scripps Research Institute

研究者Timothy Spicer博士表示，本文研究的重要之處在於我們能對特殊形式的癌細胞進行一系列研究，而這些癌細胞具有更多的生理相關性，而且能夠更好地表現出其在體內的特性。截止到目前為止，很多研究都利用平皿中培養的細胞來進行癌症藥物的篩選，利用這種新型的3D球狀體結構，研究者就能夠更加精確地模仿在活體組織中所發生的事件。

這種球狀體的直徑為100-600微米，相當於幾張紙的厚度，相比正常情況下用來篩選藥物的單細胞層而言，這種新型球狀體能夠更加準確模擬腫瘤中所發生的狀況。這項研究中，研究人員重點對一種名為KRAS的癌症驅動蛋白進行研究，研究人員在近乎三分之一的癌症中都發現了KRAS以及相關RAS基因家族成員的突變，而且這些突變在肺癌、結直腸癌，尤其是胰腺癌中非常常見，實際上，有高達90%的胰腺癌都是由KRAS突變所驅動的，而且本文研究中研究人員也利用胰腺癌細胞系進行了相關研究。

研究者Kissil解釋道，過去研究者們認為KRAS是一種非常狡猾的蛋白質，而且他們花費了幾十年時間來闡明該蛋白質的作用機制，但到目前為止並未取得突破性的進展，KRAS蛋白相對較小，而且很難被直接靶向作用，但本文研究中研究人員使用的篩選方法就能夠幫助他們以一種不同的方式來解決這個問題。研究者進行了相關的表型篩查手段，他們通過研究來尋找對細胞生長產生效應的藥物，研究者表示，他們並不是想要設計一些物質來靶向攻擊KRAS的特定部分，而是希望尋找到一些能夠促進癌細胞生長的信號通路。

如今研究人員鑒別出了一種名為海蔥次苷A(Proscillaridin A)的特殊化合物，此前他們並不知道該化合物能夠影響KRAS，該化合物類似於治療某些心臟疾病的藥物，儘管研究者認為這種特殊的藥物似乎並不能用來作為癌症療法，但他們卻證實了利用開發的球狀體能夠幫助進行相關的藥物篩選試驗，而利用2D模型似乎並不太可能發現上述關聯。

最後研究者Kissel表示，從我們的角度來看，這是一項原理循證研究，我們可以對用來治療其它疾病的藥物文庫進行篩選分析，來尋找能夠治療癌症的特殊藥物，從理論上來講，我們能夠利用這種新型的篩選方法進行任何癌症細胞系的研究，並且尋找到潛在的基因突變。研究人員希望能基於本文研究為新型腫瘤藥物的開發創建一種「渠道」，利用2D篩選的方法常常會忽略許多潛在的化合物，而本文研究中研究人員就能利用開發的新型癌細胞3D結構來篩選新型癌症藥物。

原始出處：

Smitha Kota, Shurong Hou, William Guerrant, et al. A novel three-dimensional high-throughput screening approach identifies inducers of a mutant KRAS selective lethal phenotype. Oncogene (2018) doi:10.1038/s41388-018-0257-5

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