休眠，腫瘤進展、轉移、複發的關鍵因素！

文章來源：美中嘉和

癌症的轉移是一系列連續的複雜生物過程，惡性腫瘤細胞從原發腫瘤位置經血液循環擴散到遠處，並在轉移位置增殖，導致重要器官衰竭。在過去的十年間，已經被深入探索和研究。

然而，癌症複發的原因卻仍然未知。為什麼影像學檢查顯示腫瘤病灶已經消失，癌症還會複發？腫瘤細胞是如何躲避癌症治療的攻擊，又是如何逃脫影像的監測？經過「漫長」的時間等待，它又如何重新增殖聚集，變成看得見的腫瘤病灶？

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癌症通過「加速器」或「剎車」來生存，並不是迅速增長或是失控

腫瘤的休眠和再次激活是腫瘤進展和轉移複發的關鍵因素

腫瘤細胞通過細胞休眠、血管生成休眠、腫瘤微環境改變等多種機制誘導休眠

腫瘤的維持治療可以抑制機體殘存的腫瘤，細胞復燃和疾病進展

非甾體類抗炎藥物或可阻止休眠的腫瘤細胞「醒來」

什麼是腫瘤休眠

癌症一直被認為是迅速增長或是失控的。但事實並不是這樣，新的證據表明，癌症是使用「加速器」或「剎車」來生存的。如果將前列腺癌的腫瘤進展情況繪製下來，會看到這樣的一條曲線。

這表明，經過外科手術或放化療等治療之後，在一段時間內，患者通常沒有任何癥狀，使用常用的診斷工具也無法檢測到腫瘤，腫瘤病灶以微轉移灶的形式存在。我們可以理解為腫瘤細胞「睡著了」，這被稱為腫瘤休眠，是腫瘤發展的關鍵時期。

臨床上的腫瘤休眠在許多癌症類型中都是非常常見的，如乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤及B細胞淋巴瘤。

腫瘤細胞為什麼要休眠？

散播腫瘤細胞離開原發病灶，進入循環系統，將會經歷一場漫長又充滿挑戰的「旅行」。不但要面對免疫系統的攻擊，還要經歷各種抗腫瘤治療的干擾，而實際上大多數腫瘤細胞都會被免疫系統消滅。此外，散播腫瘤細胞還有一項非常艱巨的任務，就是要入侵遠端器官並形成轉移。

為了迎接這些挑戰，腫瘤細胞的休眠至關重要。有研究報道，傳統的化療對於快速的增殖細胞有效，對於休眠細胞效果不佳。更重要的是，在休眠期間，癌細胞會進行基因重塑，為抵抗免疫系統的攻擊以及適應遠處新環境做好準備。

腫瘤細胞如何發生休眠？

腫瘤休眠可以導致腫瘤局部複發或遠處轉移。腫瘤休眠通過多種機制誘導。

A 細胞休眠

腫瘤細胞處於靜止狀態，不會進入正常的細胞增殖周期。

B 血管生成休眠

腫瘤細胞缺乏血管生成能力，腫瘤生長受到限制。

C 免疫休眠

免疫系統通過消除，平衡或逃避來控制腫瘤細胞。腫瘤細胞在平衡狀態下進入休眠狀態。

D 其他

表觀遺傳改變、腫瘤微環境、腫瘤幹細胞、上皮-間質轉化和miRNA也可能涉及腫瘤休眠。通過癌症治療引起的腫瘤微環境的改變，可以通過與內皮細胞、基質或免疫細胞相互作用介導腫瘤細胞進入，維持和退出休眠過程。

休眠的腫瘤細胞如何再次激活

找到適宜腫瘤細胞生長的沃土

轉移性腫瘤細胞與腫瘤微環境的雙向相互作用對於休眠腫瘤細胞的再次激活以及誘導上皮—間質轉化過程形成大體轉移是必不可少的。

適宜腫瘤細胞生長的微環境是散播腫瘤細胞能夠成功轉移到遠處器官的前提條件，對於散播腫瘤細胞的存活、維持以及再次激活起著關鍵作用。它的形成包括了炎症、免疫抑制、血管生成/血管通透性、親器官性，淋巴管生成以及細胞的重新編程。

此外，有研究表示，血管周邊生態環境中新血管的形成也會導致休眠腫瘤細胞的再次激活，從而形成轉移性生長。

賦予腫瘤細胞重新啟動的能力

上皮—間質轉化過程就像二元開關一樣，使癌細胞以上皮或間質狀態存在。當癌細胞轉化為間質狀態時，就具備了啟動能力，使其能夠侵入並轉移至遠處器官。

在靶器官中，播散的癌細胞遇到抑制性信號，導致細胞周期停滯，從而進行休眠。EMT調控蛋白Twist1的表達降低，會使癌細胞經歷間質—上皮轉化過程，通過恢復癌細胞的上皮特徵從而幫助腫瘤的複發或再次激活。

如何治療休眠腫瘤

腫瘤的休眠和再次激活是腫瘤進展和轉移複發的關鍵因素。而處於休眠的癌細胞代謝失活，不太可能被常規化療殺死。基於腫瘤的休眠理論，大多數研究人員提倡腫瘤的維持治療，即以小劑量持續用藥方式為特點的節拍化療來控制腫瘤的複發和轉移。不同於常規化療的大劑量細胞毒性藥物短時間作用於腫瘤，維持治療主要以小劑量細胞毒性藥物、抗血管生成藥物、腫瘤疫苗和內分泌激素等長期作用於機體，以抑制機體殘存的腫瘤，細胞復燃和疾病進展。

休眠的腫瘤細胞常常需要依賴表觀遺傳調節物、免疫細胞激活、逃避生長抑制、血管生態環境等諸多「幫手「來幫助其維持休眠狀態。脆弱擬桿菌BF839能阻止血管的形成，切斷腫瘤細胞的營養供應。原發腫瘤具有誘導新生血管生成的能力，重要的血管生成正調節因子包括鹼性成纖維生長因子（bFGF）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、血管生成素（Angiogenin）、血小板衍生性生長因子（PDGF）和基質金屬蛋白酶（MMP）等20餘種，主要功能是刺激血管內皮細胞活化，降解基底膜和細胞外基質，促進內皮細胞遷移、增殖，形成管腔，穩定成熟的新生血管。

脆弱擬桿菌BF839細胞壁完整肽聚糖和細菌裂解物呈現免疫原性，刺激宿主細胞上特異的TLR，產生不同的細胞因子。其中IL-10、IL-6和β轉化生長因子，可促進Th0細胞向Th4增強免疫球蛋白的轉化，產生IgA（免疫球蛋白A ）。

脆弱擬桿菌BF839還能激活T細胞的非特異性功能，從而抵抗感染、細胞突變、腫瘤，並能增加粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及自然殺傷（nature killer, NK）細胞的數量和活性、特別是能增加血液中白細胞的含量，從而增強體液免疫應答，調節固有免疫和適應性免疫，發揮抑制腫瘤的作用。並誘導機體細胞產生干擾素、白細胞介素等細胞因子，通過淋巴循環活化全身的免疫防禦系統，增強機體抑制癌細胞增殖的能力。

並且，最新研究顯示，一些非甾體類抗炎藥物可以阻止休眠的腫瘤細胞「醒來」。如果可以得到進一步的臨床試驗證實，相信很快就能夠提供特異性靶向休眠腫瘤細胞的治療。讓我們拭目以待！

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