饒毅實驗室發文：提出全新證據—五羥色胺參與睡眠

睡眠對動物至關重要，缺乏睡眠不僅可以降低認知，嚴重缺乏睡眠更可以導致致命的後果。長期以來，人類對於睡眠機理的理解相對缺乏。有些分子的作用長期有爭論。睡眠藥物的有效性和副作用也不盡人意。

神經遞質五羥色胺（5-HT）對於睡眠是什麼作用？科學家有不同意見。從 1960 年代以來，就有實驗提示五羥色胺促進睡眠。但也有很長時間，有實驗認為五羥色胺抑制睡眠。這些研究的缺陷之一，在於都是用藥物抑制五羥色胺或者抑制五羥色胺的作用，而藥物分子的特異性難以保證。

2008 年和 2010 年，國外兩個實驗室用遺傳突變的小鼠研究五羥色胺對睡眠的作用。這些小鼠因為 Lmx1b 基因被敲除，而不能形成含五羥色胺的神經元（所謂「五羥色胺能」神經元）。研究者發現，這些小鼠睡眠確實降低，但他們發現這些小鼠同時還有一個問題：體溫調節缺陷。而且這些小鼠把室溫當成冷，所以不睡覺是因為需要運動來提高自己的體溫以保暖。在人為提高溫度到 33℃後，因不用保暖，所以不用運動，這時也就觀察不到睡眠的減少。這些研究者認為五羥色胺參與體溫調節，而在室溫情況下可以間接表現出睡眠減少，推翻了以前認為五羥色胺參與睡眠的結論。

大約在 2010 年，饒毅實驗室當時的研究生劉琰在研究過程中注意到五羥色胺與睡眠的關係。其後，研究生閆洪銘和張嫻研究了五羥色胺與睡眠的關係。他們用兩種遺傳突變的老鼠，一種是敲除 Lmx1b 基因的小鼠，另外一種敲除 Tph2 基因的小鼠。前者缺乏五羥色胺能神經元，後者缺乏五羥色胺本身（因為 Tph 基因敲除後，腦內不能合成五羥色胺）。

閆洪銘和張嫻通過觀察小鼠的晝夜活動、分析其腦電圖（EEG）、肌電圖（EMG），發現：Lmx1b 基因敲除小鼠確實影響體溫調節，但 Tph2 基因敲除小鼠卻不影響體溫調節。這說明體溫調節用了含 Lmx1b 的神經細胞，但不用五羥色胺分子。

他們進一步發現：Tph2 基因敲除的小鼠睡眠減少了。特別是無論環境溫度是室溫還是 33℃，都減少了快動眼（REM）睡眠。因為 Tph2 敲除小鼠的體溫調節沒有問題，而睡眠繼續有問題。從策略上，突破了藥物抑制的缺陷，而且使用的 2 種敲除突變小鼠基因不同，影響的分別是神經元與五羥色胺分子，其結果可以明確的解析。通過對遺傳突變體的行為和腦電分析結果提供了迄今最強的證明五羥色胺參與睡眠的證據。

文章發表於 Molecular Pharmacology，共同第一作者是張嫻和閆洪銘，合作者為復旦大學上海醫學院藥理系的黃志力教授和他的研究生，通訊作者為北京大學的饒毅。

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