PLOS Pathogens：上海巴斯德所發現丙型肝炎病毒逃逸天然免疫反應的新機制

導 讀

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV)是慢性肝病的主要致病因素之一，它能夠通過逃逸宿主的免疫防禦系統來建立持續性感染，最終導致肝硬化和肝癌。2018年5月22日，國際學術期刊PLOS Pathogens在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所鍾勁課題組的研究論文Hepatitis C virus NS4B induces the degradation of TRIF to inhibit TLR3-mediatedinterferon signaling pathway。研究揭示了一種HCV逃逸宿主天然免疫系統的新機制,為深入研究HCV建立持續性感染的機制提供了新線索。

Fig .HCV抑制TLR3信號通路的作用機制

研究背景

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV)是慢性肝病的主要致病因素之一，它能夠通過逃逸宿主的免疫防禦系統來建立持續性感染，最終導致肝硬化和肝癌。

天然免疫反應是機體抵抗病毒感染的第一道防線。HCV感染宿主細胞後，可被天然免疫系統識別，激活干擾素信號通路，進一步誘導下游一系列干擾素刺激基因的表達而發揮直接抗病毒功能。但同時HCV又可通過多種策略抑制和逃避宿主的抗病毒活性，保持其在靶細胞中的複製，造成宿主的持續性感染。深入探討病毒與宿主天然免疫系統之間的相互作用，將有助於深入理解HCV逃避免疫反應並實現持續性感染的分子機制。

HCV的病原相關分子模式（PAMP）可以被RLR（RIG-I樣受體）和TLR3（Toll 樣受體3）識別，HCV阻斷RLR信號通路已有較多研究，其NS3/4A蛋白酶切割MAVS/VISA以及NS4B蛋白作用於STING來逃逸RLR信號通路。但是HCV對TLR3信號通路的作用研究較少。TLR3是天然免疫中重要的模式識別受體(PRRs)家族成員之一，可以特異性地識別病毒雙鏈RNA，並通過接頭蛋白TRIF來激活下游干擾素信號通路，誘發宿主天然免疫反應。HCV是否調控TLR3信號通路以及相關的分子機制是領域亟待解決的重要問題之一。

結果速覽

本研究發現：

（1）HCV感染能夠激活肝細胞中TLR3介導的干擾素信號通路，但是病毒編碼的NS4B蛋白可以通過促進TRIF蛋白的降解來抑制TLR3介導的干擾素反應。

（2）進一步的機制研究發現caspase8是NS4B促進TRIF蛋白降解的關鍵分子。HCV感染或者NS4B蛋白的單獨表達均可激活caspase8並導致TRIF蛋白降解。caspase8的敲除可以顯著抑制HCV感染中TRIF蛋白的降解，並且增強TLR3介導的干擾素反應。

Fig. 1.HCV infection activates caspase8 and reduces TRIF protein level in Huh7-TLR3 cells.

結 語

本研究揭示了一種HCV逃逸宿主天然免疫系統的新機制,為深入研究HCV建立持續性感染的機制提供了新線索。研究得到了國家自然科學基金委、科技部973項目等項目的經費支持。主要由上海巴斯德研究所與上海科技大學聯合培養博士研究生梁軼莎與曹學智博士在鍾勁研究員的指導下共同完成。

ABSTRACT

Toll-like receptor 3 (TLR3) senses dsRNAintermediates produced during RNA virus replication to activate innate immunesignaling pathways through adaptor protein TRIF. Many viruses have evolvedstrategies to block TLR3-mediated interferon signaling via targeting TRIF. Herewe studied how hepatitis C virus (HCV) antagonizes the TLR3-mediated interferonsignaling. We found that HCV-encoded NS4B protein inhibited TLR3-mediatedinterferon signaling by down-regulating TRIF protein level. Mechanism studiesindicated that the downregulation of TRIF by NS4B was dependent on caspase8.NS4B transfection or HCV infection can activate caspase8 to promote TRIFdegradation, leading to suppression of TLR3-mediated interferon signaling.Knockout of caspase8 can prevent TRIF degradation triggered by NS4B, therebyenhancing the TLR3-mediated interferon signaling activation in response to HCVinfection. In conclusion, our work revealed a new mechanism for HCV to evadeinnate immune response by blocking the TLR3-mediated interferon signaling viaNS4B-induced TRIF degradation.

參考文獻：

1.Yisha Liang , Xuezhi Cao , Qiang Ding, YananZhao, Zhenliang He, Jin Zhong .Hepatitis C virus NS4B induces the degradationof TRIF to inhibit TLR3-mediated interferon signaling pathway. 2018

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007075

http://www.plospathogens.org/article/info:doi/10.1371/journal.ppat.1007075

2.上海巴斯德所發現丙型肝炎病毒逃逸天然免疫反應的新機制

http://www.shanghaipasteur.cas.cn/kxyj2016/kxyj_kyjz2016/201805/t20180522_5015775.html

本期編輯：Annabella

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