幹細胞在神經系統疾病治療中應用

GIF

幹細胞（Stem cell, SC）是人體及其各種組織細胞的最初來源, 具有高度自我複製、高度增殖和多向分化的潛能。根據個體發育過程中出現的先後次幹細胞可分為胚胎幹細胞(ESCs)和成體幹細胞(ASCs)。幹細胞研究正在向現代生命科學和醫學的各個領域交叉滲透, 幹細胞技術也從一種實驗室概念逐漸轉變成能夠看得見的現實。幹細胞研究已成為生命科學中的熱點。

神經系統疾病是一項嚴重影響人類生活質量的疾病。近年隨著對幹細胞及其技術研究的深入，幹細胞已成為神經系統疾病治療的一項十分有潛力的新方向。雖然從實驗室向臨床應用轉變過程中還存在一些問題，但是就先目前而言已經取得許多可喜的成果。

神經系統疾病導致了一系列感覺運動功能及認知障礙，主要包括神經退行性疾病（如帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化症等）、脊髓損傷、腦卒中、外周神經損傷等。神經系統病變發生後，由於病變的神經細胞不能有效地進行再生修復，而使神經系統疾病成為致死率、致殘率最高的疾病之一。

神經組織作為高度分化組織，一直被認為其再生僅限於胚胎時期和出生不久，而成年時期中樞神經系統一旦發育成熟就很難在受到外傷和發生某些疾病時進行自我修復。然而，幹細胞的發現，改變了以往認為成年後中樞神經系統的神經細胞不能再生的觀念，這促使細胞移植尤其是幹細胞移植治療中樞神經系統疾病成為一種新治療策略而備受關注。

1. 幹細胞與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)是痴呆的最常見原因之一,臨床表現為進行性記憶和認知能力下降等,其主要病理改變是神經細胞之間存在大量的老年斑和神經元纖維纏結所致, 臨床治療較為棘手。只有 10%~15%的患者是遺傳的，絕大多數患者是散發病例。Wu 等將 rAAV-2 病毒轉染 hNGF 因子的神經幹細胞注入模型鼠腦內(此模型通過注射黑軟海綿素 a 入模型鼠的側腦室內而獲得)，發現這種神經幹細胞能存活並整合入宿主腦內，能顯著改善模型鼠的認知功能。Sugaya 等用神經幹細胞和間充質幹細胞聯合小分子複合物移植，同樣使模型鼠的認知功能得到改善。同時，Sugaya 等發現通過移植成體神經幹細胞或間充質幹細胞使年老的動物在認知功能上和神經生成上得到較大的改善。實驗研究表明, 神經幹細胞移植到 AD大鼠腦內 1 個月後, 能夠在 AD 大鼠的額葉和海馬區存活, 並分化成神經元,可與宿主建立突觸聯繫。並可導致乙醯膽鹼酯酶纖維密度增加, 顯著改善 AD 大鼠的學習、記憶能力 。吳樹亮等研究也證明神經幹細胞不僅可以提高 AD 大鼠的學習和記憶能力, 而且可以減少海馬中老年斑的沉積和神經元纖維纏結的形成。其機制可能是移植後的神經幹細胞在局部微循環的作用下, 分化成為膽鹼能神經元和其他一些神經營養細胞, 或通過調節蛋白磷酸化和去磷酸化, 從而提高了 AD 大鼠的學習和記憶能力, 同時減少了老年斑的沉積和神經元纖維纏結。

2. 幹細胞與帕金森病

帕金森病(PD)是第二個常見的神經變性疾病，其主要特徵是靜止性震顫，肌肉強直，運動徐緩以及平衡和協調功能的受損。其他的癥狀包括自主神經功能失調，肌肉痙攣以及痴獃等。典型的病理改變為黑質內多巴胺神經元的缺失以及路氏小體的出現。目前發病機制尚不明確, 也無特殊的治癒方法。

近年來對於幹細胞移植在帕金森病應用基礎方面作了大量的研究,並取得很大的進展。劉卓等採用膠質細胞源性神經營養因子誘導後, MSCs 出現神經元樣形態且細胞數量明顯增殖。免疫組化顯示細胞表達酪氨酸羥化酶(TH), 證實在膠質細胞源性神經營養因子的作用下, MSCs 有向多巴胺能神經元分化的可能。Axell 等表明胚胎幹細胞在體外可快速有效地誘導分化成為神經巢蛋白(nestin)陽性的神經幹細胞,移植入帕金森病大鼠模型紋狀體可分化表達酪氨酸羥化酶(TH)陽性神經元。Fu 等利用臍帶間充質幹細胞誘導為神經幹細胞, 再移植入帕金森大鼠,行為學證實臍帶間充質源性神經幹細胞可以有效改善帕金森動物的運動功能,病理學方面也證實臍帶間充質幹細胞體內可以分化為 TH 陽性神經元,利用神經修復來治療帕金森病。王銘維等研究自體 MSCs 經蛛網膜下腔移植對帕金森疊加綜合征的治療效果, 發現能改善帕金森疊加綜合征病人的臨床癥狀,在共運動、言語及吞咽功能方面尤為突出。

3. 幹細胞與腦血管病

腦梗死約佔腦血管疾病的 70 %,大部分患者在治療後遺留有癱瘓、失語等各種殘疾, 給社會和家庭帶來沉重的負擔。幹細胞治療不僅能減輕受損組織的變性壞死, 而且還能對受損組織進行功能和結構的修復。MiKi 等利用單純皰疹病毒介導, 將血管內皮生長因子導入骨髓間充質幹細胞(MSCs), 然後植入大腦中動脈閉塞大鼠, 血管內皮生長因子轉染組在神經功能評分方面明顯改善, 梗死面積變小,腦水腫減輕, 免疫組織化學也表明血管內皮生長因子的表達增多。Bang等利用自體MSCs 通過靜脈途徑植入5 例缺血性腦血管病患者體內, 在隨後 3 、6、9 個月的改良 Rankin 量表評分和活動能力評定指數(Barthel)評分中, 都表明治療組神經功能改善方面優於對照組, 同時磁共振成像也顯示缺血的範圍有所減小, 更為重要的是未出現治療引起的不良反應。鄧志峰等採用自體 MSCs 治療了 3 例腦卒中患者, 在出院後的隨訪中, 患者的神經功能缺損癥狀均有較大的改善。張曉英等通過腰穿、頸動脈等途徑把自體 MSCs 注入 7 例腦血管病患者體內,中 5 例有效, 2 例癥狀改善。這些研究證實, 臨床上 MSCs 治療缺血性腦血管病具有安全性、有效性及可行性。MSCs 移植治療腦梗死的可能機制主要有:重建神經環路, 分泌神經營養因子, 減少神經細胞凋亡, 促進移植區域血管的再生, 還可能促進內源性神經幹細胞的增殖及分化。

4. 幹細胞與脊髓損傷

許多研究發現多種幹細胞的移植治療能夠顯著提高脊髓損傷動物模型的功能恢復。這些研究包括幹細胞移植的研究(評估不同種類幹細胞的移植效率和移植部位的選擇)，也包括幹細胞與其他生物活性分子的聯合應用。Matsuda 等研究了骨髓間充質幹細胞移植能否接受胚胎幹細胞和神經前體細胞移植治療脊髓損傷模型後生成腫瘤的風險。研究發現胚胎幹細胞單獨移植的小鼠可能發生腫瘤。而相反，應用骨髓間充質幹細胞和胚胎幹細胞共同移植的模型小鼠不僅神經功能改善，而且體內未發現腫瘤。人們分析可能是因為骨髓間充質幹細胞能夠通過神經營養因子的分泌來誘導胚胎幹細胞向神經系統分化。因此骨髓間充質幹細胞可能防止胚胎源性腫瘤的發生。人臍血間充質幹細胞來源的神經球和腦源性神經因子兩者被共同移植到脊髓橫斷傷的動物模型中，有小部分移植細胞在宿主體內存活。這個結果在體外動物實驗中也得到驗證。在體外實驗中，人臍血間充質幹細胞來源的神經球最終分化成具有神經細胞表面標誌的細胞，由此可以看出，腦源性神經因子能在體外和體內促進幹細胞向神經細胞分化。

Akesson 等研究人神經前體細胞移植到背根神經節孔內能否有助於周圍感覺的恢復。結果發現人神經前體細胞分化成神經元細胞需要較長的時間，移植後3 個月，人神經前體細胞在移植區域和脊髓內被發現。這些研究說明幹細胞能夠被用於修復神經根撕脫或者脊髓損傷。

幹細胞為神經系統疾病治療提供了新的策略，並取得了一定的成績。但是目前幹細胞的治療還存在許多諸如倫理、致瘤性以及來源等方面的局限性，只有進一步解決好這些問題才能使幹細胞治療的有效性和安全性得到保證，才能更好的進行臨床應用。隨著幹細胞研究的不斷深入,相信在不遠的將來,幹細胞治療疾病的臨床應用會越來越廣泛,將會給更多的神經系統疑難疾病病人帶來福音。

想要和好友分享？

想要了解更多？

加入公眾號後，請留言，為您提供完善的個性化服務。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！