人體免疫細胞竟然促進腫瘤擴散！《Nature》子刊解密巨噬細胞促癌作用！

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近年來的研究發現，巨噬細胞竟占腫瘤中總重量的50%。這些腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophage， TAM）不僅會阻止T細胞攻擊腫瘤細胞，而且還會分泌生長因子滋養腫瘤細胞，促進腫瘤血管的生成，導致腫瘤細胞轉移擴散。然而有趣的是《自然》出版社旗下的《biomedical engineering》發表了一項的研究指出：合理設計的藥物納米顆粒組合能夠有效調節TAMs進行癌症免疫治療。

免疫治療是一種新興療法，深受癌症屆的歡迎，然而之前就有報道指出由於巨噬細胞的「搗蛋」導致腫瘤免疫治療對部分患者無效。斯坦福大學的研究人員進一步作了相關報道：一味地消除腫瘤相關巨噬細胞會招募一類有著強大免疫抑制活性的細胞累積，這對免疫系統造成了巨大的攻擊力。近來哈佛醫學院系統生物學中心的Christopher B. Rodell教授等人在此方面有了顛覆性的進展。

腫瘤相關巨噬細胞

TAM相當具有可塑性，研究人員起初假定它可以表現出兩種不同的表型和功能，既可以是腫瘤支持性（M2樣細胞）也可以是殺腫瘤性（M1樣細胞）。之前的研究中都是以耗竭M2樣細胞為治療策略，結果並不可觀。而另一種策略引起了Christopher B. Rodell教授等人極大地興趣，即將表型轉換（再教育）為殺腫瘤M1樣細胞。他們利用小分子抑制受體、酪氨酸激酶或其他轉導TAM的通路來進行研究，但同樣遇到了障礙，如：哪些小分子能最有效地影響M2M1表型的轉化？在體內優先將小分子遞送至TAM的能力不足以及會導致次優療效。

為了應對這些挑戰，研究者們著手開發高通量和低成本的表型篩選實驗，以直接比較不同小分子將M2樣巨噬細胞轉化為為M1樣細胞的效率。他們還假設從納米治療製劑中包裹出來的藥物可以在體內更有效地遞送到TAM，因為納米顆粒通常被巨噬細胞快速內化。使用這種方法的系統性治療在手術治療中無法進入的腫瘤中特別有用，其中腫瘤內注射是不可行的。因此他們進一步假設共價交聯CD將能夠形成具有巨噬細胞親和力和高載藥量的環糊精納米顆粒（CDNPs）。接下來的實驗結果也表明了這個新策略的可行性及與進展的順利性。實驗中運用不同的小鼠和腫瘤模型可以直接觀察TAM亞群體內，利用巨噬細胞對載葯納米粒子的親和力可以實現有效的TAM遞送、優先改變骨髓表型、通過與檢查點治療合作改善免疫療法反應，這導致了顯著的抗癌功效。

M2樣腫瘤細胞向M1樣腫瘤細胞轉化的機制

TAM靶向治療主要試圖縮減TAM患者。例如，已經開發了幾種小分子和抗體藥物來拮抗CC趨化因子受體2型（CCR2）或集落刺激因子-1受體（CSF1R，也稱為MCSF-R）信號，它們可以延遲動物研究中的腫瘤進展，如果一切順利，它有望邁入人體實驗，評估其在人體內的應用潛力。

然而，實驗研究也表明，TAM耗竭可能不足以引發持久的抗癌反應。另一種治療策略是重新培養這些細胞。再教育策略不僅提供了消除吞噬細胞的腫瘤支持功能的可能性，而且還積極促進其抗腫瘤免疫作用，因此其與免疫檢查點阻斷療法聯合時可以更有效。儘管如此，TAM再教育療法的發展仍然存在重大挑戰。

參考文獻

ChristopherB. Rodell1, Sean P. Arlauckas 1, TLR7/8-agonist-loadednanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy

2018首屆國際癌症大會

暨第三屆國際癌症代謝與治療大會

大會時間：2018年10月12-14日

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