從瘧原蟲到西蘭花，自閉症「發燒」療法的前生今世
提到瘧原蟲，年紀大的人會想到瘧疾或打擺子，而年輕人則會想到屠呦呦老太太。
屠老太太發現了青蒿素，青蒿素能殺死瘧原蟲，拯救許多瘧疾病人，因此老太太獲得了2015年諾貝爾醫學獎。
但絕大多人可能不知道的是，在90年前的1927年，有一位奧地利精神病醫生，因為給病人注射瘧原蟲，讓他們患上瘧疾，而獲得了諾貝爾醫學獎。
聽起來如同天方夜譚？
這段塵封的歷史，記載的是一種非同尋常，然而源遠流長的精神疾病治療方法——「發燒」療法——大放光芒的巔峰時代。雖然「發燒」療法早已從教科書中隱去，但近年來，它卻借著西蘭花的力量，在自閉症治療領域，將要涅槃重生。
「發燒」療法，源遠流長
「發燒」療法可以追溯到古希臘時期。
現代醫學之父，希波克拉底，是第一位注意到發燒對精神疾病有治療作用的人。他觀察到一位癲癇病人，在一次罹患瘧疾而導致嚴重發燒之後，癲癇癥狀明顯改善了。
希波克拉底的傳人，古羅馬的蓋倫，則首次記錄下了發燒對一位憂鬱症病人的治療效果。
在黑暗的中世紀之後，現代精神病學之父，法國的菲利普·皮內爾(Philippe Pinel)，以及其它一些精神病醫生，也陸陸續續觀察到發燒對精神分裂症等患者的緩解現象。
但這些都是個案，「發燒」療法大放光芒，則要等到20世紀初的時候。
疾病「可恥」，病人痴呆
歐洲人用屠殺、宗教和天花征服了新大陸的土著。然而「天道好輪迴，蒼天饒過誰」，在肆意姦汙土著婦女的時候，歐洲人收到了美洲土著的復仇——梅毒。
哥倫布返回西班牙後的短短几年內，梅毒就造成了上千萬歐洲人的死亡。到了18世紀，不僅在歐洲，就是在亞洲等地，梅毒已經成為常見疾病。
梅毒通過性接觸傳播，因此宗教傳統濃厚的西方世界對梅毒諱莫如深。甚至在1960年代出版的科普讀物中，梅毒還被用「那種名字令人噁心的病」來代替。
在那個化學藥物還不存在的年代，患上梅毒就等於肉體和社會的雙重死刑判決。特別可怖的是，在患病晚期，梅毒螺旋體會造成麻痹性痴呆。可悲的病人們不僅忍受著巨大的肉體痛苦，還一步步喪失了心智，最終在痴呆收容所悲慘地死去。
毫無疑問，能夠挽救這些麻痹性痴呆患者的人，必將名垂青史。
病人「瘋狂」，奇蹟意外
這個人就是奧地利精神病醫生賈雷格（JuliusWagner-Jauregg）。
賈雷格在維也納大學接受了醫學和實驗病理學的教育。他很早就聽說過發燒能夠緩解精神病人癥狀的傳言。在1883年，當他剛剛開始醫生職業生涯的時候，他甚至親眼目睹了一個奇蹟般的案例：一名重度精神病女性，在罹患丹毒(一種細菌性皮膚感染，常伴有高熱)後，竟然自愈了。
這件事情給了賈雷格極大的震動。此後多年，他一直試圖使他的精神病人發燒，看是否能夠重現這種治療效果。
他使用了結核菌素，使用了傷寒疫苗，甚至使用了危險的葡萄球菌、鏈球菌，但沒有結果。
1917年6月，奇蹟降臨了。
一位在巴爾幹戰場負傷的軍人，被送到了賈雷格負責的精神病病房。
通常，只有精神出現問題，或者中樞神經系統受傷的軍人，才會被送給賈雷格治療。但這位病人精神沒有任何問題，只是同時還感染了瘧疾——可能因為高燒說了胡話，所以被當作了精神病人？
賈雷格的助手問道，「應該給他服用奎寧嗎？」
像受到命運的啟示一樣，賈雷格立即回答說：「不，不要給他奎寧。」
在病人的瘧疾發作間歇期，賈雷格抓緊時間抽取了一點他的血液。
隨後，他劃破了幾位精神病人的皮膚，把這份血液——裡面是滿滿的瘧原蟲——接種了上去。然後，這位充當藥材的受傷軍人才得到了奎寧的治療。
賈雷格的運氣來了：9名麻痹性痴呆梅毒患者中，6位完全恢復了。
閉眼開槍，打中諾獎
賈雷格的「發燒」療法操作很簡單。只要把一點瘧疾患者血液注入梅毒患者體內，待患者反覆十幾次瘧疾發燒後，再用奎寧清除掉瘧原蟲，就可以了。
據不完全統計，約一半患者對「發燒」療法有反應，從瘋人院回家，恢復了正常生活，在這一半患者中，又有一半實現了完全治療——雖然據信所有患者中，有15％死於瘧疾併發症（其實那些病人已經被梅毒折磨得虛弱不堪，承受不住瘧原蟲的折騰也是正常的）。
即使在分子生物學昌盛的今天，我們仍舊沒有完全弄清楚賈雷格「發燒」療法的作用機制，更別說二十世紀初期了。整個療法的發現過程，就像在黑暗中胡亂放了一槍，正巧打中了可怕的敵人。
然而不管你信不信，「發燒」療法的療效就在那裡。更重要的是，雖然有史以來的第一個化學藥物606也在同一時代問世，人們首次有了有效地殺滅梅毒螺旋體的藥物，但606卻無法拯救病人的麻痹性痴呆。
療效是最終的檢驗。「發燒」療法席捲了全球，救治了成千上萬的梅毒晚期病人，賈雷格也因「發燒」療法獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，並且是迄今為止獲得這一榮譽的唯一精神病學家。
文獻塵封，意義深遠
隨著化學藥物時代的降臨，尤其是1940年代青黴素的發現，梅毒的治療完全不再是一個問題，麻痹性痴呆晚期患者也越來越少，賈雷格的「發燒」療法失去了用武之地，逐漸退出了醫生的視野，最終塵封在文獻故紙堆之中。
然而，「發燒」療法的意義遠遠超出了梅毒治療。它代表了在精神疾病治療領域中，生理性療法對心理性療法的第一次戰勝。
在此之前，精神疾病治療是弗洛伊德精神分析法的天下。人們認為，通過心理醫生的治療，做好心理疏導，就可以治療好精神疾病。然而「發熱療法」的成功，使人們認識到，精神疾病並非只是精神層面的問題，精神疾病應該有它的生理基礎；而通過改變這一生理基礎，有可能治療精神疾病。
萬綠叢中，唯一點紅
到了1980年代，用藥物治療精神疾病已經有了長足的發展，但是對兒童自閉症的看法，卻還停留在環境決定論之上，人們認為後天環境因素是導致兒童自閉症的主要原因。既然如此，那麼通過改變環境，進行行為干預等心理性手段，就能夠治療自閉症兒童。這種觀點，不僅在實踐中效果有限，還使無數的患兒父母陷入了無邊的悔恨和自責之中。
在1980年，出現了一絲不和諧的聲音。
《自閉症和發育問題雜誌》的「父母有話說」欄目里，Ruth Sullivan講述了發生在紐約Bellevue 精神病醫院的一個事故：一次病毒感染橫掃了治療自閉症兒童的託管所，然而醫院工作人員報告說，孩子們在發燒時，表現出更好的社交性，警覺性，變得更加健談；當他們的退燒後，這些行為改善也隨之消退了。 這位作者還指出，發燒導致自閉症癥狀改善的現象，其實經常被患者父母們觀察到，但並沒有引起醫生的關注。
這一絲不和諧的聲音完全沒有引起學界的重視。甚至在1983年，行為學家，1973年諾貝爾醫學或生理學獎得主Tingbergen出版了名為《自閉症兒童：治癒的新希望》的專著，仍舊極力強調環境決定論。
針對這位大佬的論調，丹麥技術大學的一位教授Rodeny M.Cotterill，給《自然》雜誌的編輯寫了一封題為《自閉症患者的發燒》的讀者來信，表達了自己的不同看法。
在這封讀者來信中，Cotterill對自閉症的環境決定論表示了反對，他說道：
「可能對(自閉症的)生理起源最有力的支持來自被廣泛觀察到、但卻沒有被充分記錄的「發燒效應」。當自閉症患者有中等程度的發燒時，他們普遍會出現驚人的正常行為程度增加，包括變得更期望與人交流、交流能力改善等。這些改變很難從環境的角度加以解釋。」
Cotterill認為，自閉症應該有它的生理根源，而發燒可能導致腦神經細胞膜的穿透能力改變，促進了神經元觸突之間的相互交流，因而緩解了自閉症癥狀。
雖然Cotterill的觀點發表在最著名的科學刊物《自然》上，但作為一封讀者來信而不是正式研究論文，並且沒有包含任何調查研究數據——他所提到的「發燒效應」來自他和同事之間的私人通信，再加上當時環境致病說佔據統治地位，Cotterill的觀點如曇花一現，也落入故紙堆中——在2007年之前的20年中，僅僅被引用過兩次，其中一次還是他自己引用的。
專業人士，推動前進
進入21世紀後，人們已經逐漸接受了自閉症是神經發育過程出現了障礙的觀點，也終於有專業人士開始認真考慮自閉症患者的「發燒效應」了。
Andrew W. Zimmerman醫生是一位著名的兒童精神病專家，在美國馬里蘭州Kennedy Krieger研究院和霍普金斯大學醫學院工作。在注意到自閉症患兒的父母反覆和他提到發燒導致孩子癥狀緩解的事情後，開展了一項正式研究。
在這項研究中，103名自閉症兒童的父母被要求在孩子出現發燒(至少38.0攝氏度）前後，測量他們的孩子的體溫並評估他們的行為。結果發現，在研究期間有發燒的30名兒童中，有25名在發熱期間的異常行為顯著減少，包括煩躁不安、活動過度、重複動作和不適當言語。 在發燒結束後，這些變化消失了。
Zimmerman醫生的這項研究雖然範圍不大，卻第一次正式確認了自閉症患者「發燒效應」的存在，並將之正式載入了自閉症的科研文獻之中。此後，2017年公布的一項涉及2,152名自閉症兒童的更大規模調查，進一步確認了這種「發燒效應」。
在一次接受美國自閉症之聲組織的採訪時，Zimmerman醫生表示：「發燒效應可能比人們所觀察到的要普遍得多。」 「像生物學的許多領域一樣，發燒效應的幅度可能變化很大——從勉強可以觀察到的改善，到效果驚人的改善。改善效果越顯著，父母向醫生報告發燒效應的機率就越高。」
新希望
自閉症的「發燒效應」，從家長的個案觀察，到醫生間的私下交流，在經過嚴格的現代醫學研究後，終於得到初步確認。但它的意義何在？
首先，它進一步證實，自閉症有它的生理基礎，而通過改變這種生理基礎，就有可能治療、甚至治癒自閉症。
其次，但也更重要的是，它提出了這樣的一種可能：自閉症的生理基礎不是「靜態」的，而是「動態」的。自閉症患者的腦神經不是永久性地出了問題，而是腦神經的正常功能被未知因素「壓制」了；如果能夠減輕甚至去除這種「壓制」，就能夠改善，甚至於治癒自閉症。
在只有兩種被正式批准的自閉症藥物的今天，並且這兩種藥物並針對自閉症的核心癥狀的情況下，「發燒效應」的確定，為自閉症治療帶來了新希望。
問題在於如何改變世界
確認了自閉症的「發燒效應」後，人為製造發燒，測試「發燒」療法到底能不能治療自閉症，好像是一件順理成章的事情。
但是且慢。
在賈雷格的時代，醫學倫理完全不是一個大問題，甚至不是一個問題。醫生，政府，普羅大眾，在各種束手無策的疾病面前，要的是實際效果。無論什麼療法，只要有效，先救命要緊！誰有閑心去管這療法是怎麼研究出來的？
別說做研究要殺死幾十幾百幾千幾萬隻白老鼠白兔子，就是不幸做研究死了幾十個病人，甚至許多病人因為接受了治療而死去，又怎麼樣呢？難道在沒有療法之前，這些病人不總是要死的嗎？
但在Zimmerman醫生所處的21世紀，別說做研究死了幾個病人，就是殺死一隻白老鼠，都必須正兒八經地申請倫理委員會的批准，非常「人道」地殺死白老鼠——稍有不慎，輕則論文發表不了，重者受到各種處罰甚至丟掉工作。
因此，遑論給自閉症患者注射瘧原蟲或者其它微生物來引起發燒，單單就是故意讓患者——而且主要是兒童——發燒的想法，在現在這個時代看起來就很有些「十惡不赦」。
此路不通，另闢蹊徑
一個解決辦法是：如果搞清楚發燒導致大腦發生了什麼反應，哪些反應和腦神經功能有關，然後用一種安全又溫和的方法來誘發同樣的反應，會不會也能達到同樣的治療效果？
在已知的發燒導致的人體反應中，有一項和熱休克蛋白有關。
請不要顧名思義。熱休克蛋白並非是讓你發燒休克的蛋白質。它們的主要功能是協助維持其它蛋白質的三維結構，並且還能修復那些三維結構已經受到損傷的蛋白質。之所以叫這麼一個奇怪的名字，是因為在受熱——比如發燒時，機體會迅速大量製造這種蛋白質來保護自己。熱休克蛋白的正確名字，是熱激活蛋白，是身體的一支能在受熱後被迅速擴充的維穩部隊。
熱休克蛋白不僅對維持大腦神經元的正常功能非常關鍵，而且在發燒的時候，特別怕熱的腦組織為了保護自己，會製造出大批的熱休克蛋白來搶險救災。對於健康人來說，這可能沒有什麼大不了，但是對於自閉症患者而言，意義大不相同。
早在2002年的時候，就有研究指出，自閉症患者體內的自身熱休克蛋白抗體水平，普遍高於健康人的水平；有約20%的患者，這一水平可高出15倍。
由於自身熱休克蛋白抗體專門對抗熱休克蛋白，使後者失去正常功能，因此可以推論，自閉症體內熱休克蛋白抗體水平很高，意味著他們體內熱休克蛋白水平很低，也就意味著他們腦組織很可能處於沒有「維穩部隊」保護的狀態之下。
據此可以得到一種假設：當自閉症患者發燒的時候，他們的大腦利用這個機會，迅速製造一大批熱休克蛋白；這批新生的「維穩部隊」，立刻著手修復——哪怕是暫時性地——腦組織裡面的各種缺損，恢復神經元之間的正常聯繫。如此一來，就改變了自閉症的生理基礎，外在表現就是核心癥狀的緩解。
巧合的是，萊菔硫烷，一種存在於西蘭花及其嫩芽中的天然生物活性物質，不僅安全無毒，不會引起發燒，卻能促進機體製造熱休克蛋白。
更巧的是，發現萊菔硫烷的那位教授，和Zimmerman醫生都在霍普金斯大學醫學院工作。
試驗雖小，結果驚人
在2011年到2013年之間，Zimmerman醫生和合作者進行了一項使用萊菔硫烷治療自閉症的臨床試驗( 美國衛生部註冊號為NCT01474993)。實驗的結果是非常地驚人。
40位13到27歲的中、重度自閉症男性患者參加了試驗。他們被隨機分配到實驗組（26位）和對照組（14位），並根據體重每天服用含萊菔硫烷的特製西蘭花嫩芽製品。具體用量是：體重小於100磅（45.4公斤）的患者服用約9毫克的萊菔硫烷；體重在100磅到199磅（45.4到90.2公斤）的患者服用約27毫克萊菔硫烷。對照組參試者也根據體重，服用不含萊菔硫烷的安慰劑。
實驗共進行了18周。在第4周、第10周和第18周時，由患者父母或照料者使用社交反應量表（SRS）和異常行為量表（ABC）進行治療效果評估；同時患者的醫生也使用臨床總體印象-癥狀改善量表（CGI-I）進行效果評估。有22位參試者（6位來自對照組，16位來自實驗組）在實驗結束的4周後，再次進行了效果評估。
結果顯示：
1、實驗組患者的ABC量表總分和SRS量表總分持續改善，而對照組患者的基本持平。在第18周的評估中，實驗組患者ABC量表總分下降幅度達34%，SRS總分下降幅度達17%，而對照組患者總分只改善約3%。實驗組患者的易怒、昏睡、刻板及躁動行為評分都有改善。
2、46%的實驗組患者出現了社會交往能力的顯著改善；42%出現了言語溝通能力的改善；53%出現反常行為數量的降低；刻板行為、躁動、非語言交流等也出現不同程度的改善。對照組的這些指標均無改進。
3、在臨床中觀察到的發燒效應一樣，萊菔硫烷的治療效果是一過性的。在結束治療4周後，實驗組患者的各項平均指標都回復到治療前水平。
這項研究的結果於2014年10月28日發表在世界三大綜合性科學期刊之一的《美國國家科學院院刊》上。作為首次針對自閉症核心癥狀的臨床治療，它立刻引起了廣泛的關注。最負盛名的美國《新英格蘭醫學雜誌》立刻給予評論。美國最大的自閉症機構Autism Speaker也將之評選為2014年世界自閉症十大科學研究成果之一。
目前另有五項使用西蘭花製品治療兒童自閉症的二期臨床研究正在進行，詳情請到https://clinicaltrials.gov檢索。特別需要說明的是，其中一項臨床研究在中南大學附屬湘雅醫院和廣州市惠愛醫院開展，目前進展順利，參與實驗的患兒普遍反應療效明顯。
一箭許多雕
使用萊菔硫烷的「發燒」療法到底怎麼起的作用，目前尚不清楚具體機理。但綜合目前已有的研究看，萊菔硫烷可能通過如下3條途徑的協同，影響自閉症患者的大腦功能：
1：激發熱休克蛋白，修復神經元
研究表明，萊菔硫烷能夠有效促使機體製造熱休克蛋白，可在6小時內，將熱休克蛋白的基因表達水平提高6倍之多。萊菔硫烷有可能據此模擬了發燒的這個重要後果，提高了自閉症患者大腦內熱休克蛋白的表達，恢復了神經元觸突的正常功能。
2：激發NFR2因子，清除自由基
大腦是一個高度活躍的器官，每天消耗掉肝臟儲存血糖的75%，耗氧量佔全身耗氧量的20%。如此高的代謝，會產生大量的自由基——若不及時清除掉，就會對神經元造成損傷。研究發現，自閉症患者的大腦裡面，自由基清除能力較健康人顯著偏低；負責清除自由基的酶，如過氧化氫酶，超氧化物歧化酶等的基因表達水平，顯著低於健康人。其原因可能在於調控這些自由基清除酶水平的關鍵因子——NRF2，在自閉症患者腦中的表達水平只有健康人的一半。因此，如果激發自閉症患者大腦中NRF2因子，就能夠增加自由基清除酶的量，從而有效清除自由基「垃圾」，保護和維護腦神經元。
巧合的是，萊菔硫烷是目前已知最強的天然來源NRF2因子激發劑。
3：抑制NF-κB因子，消除神經炎症
研究表明，自閉症患者大腦裡面的炎症因子水平顯著高於健康人。例如一種重要的炎症因子IFN-γ，其水平可比健康人高232倍之多！雖然正常水平的炎症因子是維持身體機能所必須的，但炎症因子過多，使神經元長期處於炎症環境之下，反而會對神經元造成損傷。
令人高興的是，萊菔硫烷的另一個作用，就是抑制體內一種叫做NF-κB的因子；這種因子的主要功能，就是促使機體釋放炎症因子。
因此，萊菔硫烷三管齊下（也許還有其它尚無發現的功能？），對自閉症產生治療作用也是不奇怪的。而這也符合目前的一種觀點：自閉症是多因素造成的疾病，必須全面著手，才能有效。
「英雄」困頓，求人不如求己
2014年到現在，已經過去快4年了，萊菔硫烷「發燒」療法的臨床研究推進似乎並不樂觀。雖然有好幾個自閉症臨床研究在進行之中，但規模都偏小，和正經藥物的臨床研究完全不可同日而語，離變身上市藥物貌似遙遙無期。
其中的原因，椰菜君猜測可能有：
萊菔硫烷本身沒有化合物專利，即使被順利開發成藥物，藥廠也難以獲得豐厚利潤回報，因此並沒有興趣去推動費錢費力的臨床研究——事實上，藥廠在整個自閉症藥物研究上的投入都不大。要知道，就是2014年的這第一個臨床研究，還是一位患者的父親，通過自己成立的家庭基金會募集資金所促成的。
當前臨床研究都需要做安慰劑對照——就是給參試患者服用沒有有效成分的"假藥"。自閉症的臨床研究可能需要較長時間，因此患者家長可能並不願意讓孩子參與這種研究——要是分配到安慰劑組，豈不是耽誤半年、一年甚至更長時間的治療？
不過幸運的是，現在已經有一些西蘭花製品——食品或保健食品——能夠提供萊菔硫烷，雖然質量參差不齊，但也安全無害。就椰菜君的了解，美國已有機構自行開展「草根臨床」，就是比照已有臨床研究，從市場上購置西蘭花製品，也不做安慰劑對照，只關注對患者的療效。這條野路子，說不定是解決目前這種溫吞吞狀況的法子。
萊菔硫烷有多大用武之地，恐怕不是取決於藥廠和科研機構，而是取決於自閉症患者和家長。
畢竟，求人不如求己。
聲明：本公眾號提供的是科普文字，不構成任何醫療建議。作者儘力依據科研文獻寫作，但水平有限，謬誤難免，請多指正，切勿拍磚。
關於作者：從小愛科學，讀書學化學，出國習生物，歸國事藥學；忝列教授數年，歸海創業兼舞文弄墨。
TAG:椰菜耶 |