抗抑鬱葯禁用於神經內分泌腫瘤患者？

醫脈通導讀

《來點評》欄目立足於領域前沿研究，並邀知名專家/一線臨床醫生分享精彩見解，旨在為國內精神科同仁搭建橋樑，實現研究成果向臨床實踐的轉化。

本期《來點評》，我們邀請到了天津市安定醫院 孫達亮主任及鄭州大學第一附屬醫院 宋學勤主任，圍繞抗抑鬱藥用於神經內分泌腫瘤（NET）患者的安全性展開了討論。

神經內分泌腫瘤（NET）是一類罕見的癌症，最常見的來源是呼吸道和消化道，蘋果公司前CEO史蒂夫·喬布斯（Steve Jobs）即死於該病。基於腫瘤是否具有激素分泌功能及有無激素引起的臨床癥狀，NET被分為非功能性和功能性兩大類。

類癌綜合征（CS）是過量產生的5-HT和其他血管活性物質（如組胺、速激肽和前列腺素）進入體循環後產生的一系列癥狀，主要與位於遠端小腸和近端結腸的腫瘤相關。其典型癥狀包括：面部頸部和上部胸部的間歇性潮紅，並伴有輕微的灼燒感，可自行消退；分泌性腹瀉，從短時間到30多天不等，通常為水樣便而非血性便。

NET患者共病抑鬱症的比例很高，常需使用抗抑鬱葯，如選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）等。然而，NET可分泌包括5-HT在內的一系列血管活性物質，這些物質常與類癌綜合征相似的一系列癥狀（如潮紅和腹瀉）有關。因此一些學者認為，NET患者不能使用抗抑鬱藥物。

為進一步明確NET患者使用抗抑鬱葯的安全性，Isenberg-Grzeda E等人於2018年在《歐洲腫瘤外科雜誌》（European Journal of Surgical Oncology）發表了一項綜述，納入了2008年1月至2015年4月間於紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）處方抗抑鬱葯的高分化NET患者，主要評價指標為使用抗抑鬱葯的時間及終止抗抑鬱治療的患者比例。

主要結果：

▲ 該研究納入的92例患者中，有16例（17.4%）患者合併類癌綜合征（10例迴腸腫瘤，1例十二指腸腫瘤，1例空腸腫瘤，4例未知原發灶），76例（82.6%）患者不合併（41例肺腫瘤，9例胰腺腫瘤，8例迴腸腫瘤，5例十二指腸腫瘤，5例闌尾腫瘤，2例未知原發灶，1例空腸腫瘤，5例其他）。

▲合併類癌綜合征的患者使用抗抑鬱葯的中位時間為11.6個月，未合併類癌綜合征的患者使用抗抑鬱葯的中位時間為14.3個月。

▲停用了抗抑鬱葯的患者共有31例（33.7%），但是其中大多數（58%）沒有特定原因。

▲處方抗抑鬱葯後，並沒有患者發展為類癌綜合征，也沒有患者發生類癌危象。

研究者指出，隨著NET發病率和患病率的不斷增加，抗抑鬱葯的使用必將在NET的管理中發揮越來越重要的作用，而目前相關指南對NET患者使用抗抑鬱葯的安全性方面尚存很大不足。本研究結果不支持既往研究顯示出的「SSRI類藥物禁止在NET患者中使用」這一推薦，提示無論是否合併類癌綜合征，某些抗抑鬱葯在NET患者中使用都是安全的。

文獻索引：Isenberg-Grzeda E, Macgregor M, Bergel A, et al. Antidepressants Appear Safe in Patients with Carcinoid Tumor: Results of A Restrospective Review[J]. European Journal of Surgical Oncology, 2018.

（專家按姓氏筆畫排序，排名不分先後）

NET是一種發病率很低的疾病，且常伴有抑鬱發作。但NET可伴發類癌綜合征（CS），導致是否能夠在NET患者（尤其是伴發CS）中處方抗抑鬱葯一直存在爭議，這涉及到使用抗抑鬱葯的安全性問題。該研究應用病例對照研究方法，將伴和不伴有CS的兩組患者進行了對比，將處方抗抑鬱葯作為暴露因素，與既往幾項發表的病例報告不同，該研究結果顯示處方抗抑鬱葯對伴有抑鬱的NET患者是安全的，即不增加發生CS的風險。

作為一種回顧性研究，該病例-對照研究的優點就是能夠對NET伴發CS這種少見病、潛伏期長的疾病的危險因素（如服用抗抑鬱葯）進行探索，可以依據現有病歷記錄進行分析進而得出結論。因此，針對這一主題，這是一項很有創意的研究，科學地回答了NET患者服用抗抑鬱葯是否安全這一爭議問題。針對這一領域，這是一項很實用的研究，因為該領域的相關研究很少，多數為病例報告。但NET患者伴發的抑鬱問題確實影響了患者的生存質量和接受後期治療的依從性，因此，臨床醫生迫切需要知道對該類患者人群處方抗抑鬱葯是否安全。

當然，任何研究設計都不是完美無缺的。該項研究存在一些限制性因素，如病例組樣本量偏小，且針對病例組患者，腫瘤科醫生會儘可能不用或者少用抗抑鬱葯以減少消化道不良反應，這種內在的臨床處理過程會縮小暴露因素對結果的影響。當然，還存在選擇性偏移、回憶偏移等因素，這會在一定程度上影響統計結果。

總體上說，該項研究對抗抑鬱葯在NET伴有CS患者中的使用上無疑是釋放了積極的信號，這一點是非常實用的。

我個人曾在綜合醫院會診過2例類似病例，具體病情無法回憶，但記得兩例均有不同程度的CS引起的功能性癥狀，主要是消化道癥狀。為了避免加重消化道癥狀，2例患者均接受了150mg/日的安非他酮治療，之後抑鬱癥狀也獲得了改善，同時沒有因為不良反應而停葯或者減量。

除需要處理抑鬱發作外，還需要考慮到患者本身伴發的CS癥狀，這裡面有非功能性癥狀和功能性癥狀，涉及胃腸道反應居多。除此之外，鑒於該類患者常合併複雜的軀體狀況及用藥情況，還需要考慮迴避某些臨床狀況和藥物相互作用以免加重軀體病情，如低鈉血症、骨髓抑製造成的血象異常、出血風險等。針對使用阿片類藥物及麻醉劑的患者，應避免使用單胺氧化酶抑製劑（MAOIs），此類藥物發生相互作用的風險較高。針對白細胞低的患者，應避免使用米氮平和米安色林，上述藥物存在誘發粒細胞缺乏的風險。針對血小板低的患者，應避免使用SSRIs，此類藥物可升高出血風險。針對虛弱的老年患者，尤其是女性，應避免使用SSRIs，此類藥物存在誘發低鈉血症的風險。針對使用芬太尼、曲馬多、昂丹司瓊的患者，應避免使用SSRIs或SNRIs，此類聯用可誘發5-HT綜合征。針對存在化療所致噁心的患者，應避免使用SSRIs，此類藥物本身即可誘發噁心。

NET患者伴抑鬱的發病率和患病率較高，目前關於抗抑鬱藥物在NET患者中使用安全性的研究較少，抗抑鬱藥物種類，劑量等因素在NET患者中的安全性研究甚少。Elie Isenberg-Grzeda等通過對服用抗抑鬱藥物的高度分化NET患者的研究進行回顧性分析，主要評價抗抑鬱藥物持續服用時間和停用抗抑鬱藥物的頻率，探討NET患者使用抗抑鬱藥物的安全性，發現了NET患者無論是否合併類癌綜合征，抗抑鬱藥物在治療NET患者中是安全的，這與既往研究顯示的「SSRI類藥物禁止在NET患者中使用」不一致。

隨著NET的發病率和患病率逐漸增加，NET是伴抑鬱的發病率也逐漸增加，抗抑鬱藥物的使用在NET患者中越來越重要，本研究具有很好的臨床應用前景。但本研究樣本量較小，說服力較弱，希望後續能加大樣本量，開展多位點臨床研究，進一步明確抗抑鬱藥物在NET患者中的安全性。

就我個人的診治經歷而言，任何疾病伴隨抑鬱是否應用抗抑鬱藥物，首先需要考慮安全性，這也是我支持類似研究的原因。其次，在確定應用抗抑鬱藥物安全性的基礎上，需要權衡利弊，權衡抗抑鬱藥物所帶來的治療作用與其所帶來的不良反應，在考慮前兩者的前提下，以提高患者生活質量為目的。

對於抑鬱症合併NET的患者，治療時應考慮：（1）明確診斷，NET容易誤診，且抑鬱症常常伴有內分泌的改變，需明確診斷；（2）如果同時存在，在治療NET的基礎上加用抗抑鬱藥物，期間密切監測不良反應；（3）根據NET患者抑鬱的嚴重程度，權衡利弊，如果抑鬱程度較輕，優先選擇心理治療；（4）根據患者的年齡及基礎狀況，選擇抗抑鬱藥物及其使用劑量，優先考慮安全性。

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