北京大學葉新山課題組利用糖和芳香胺立體選擇性合成2-脫氧-C-吡喃葡萄糖基芳烴

C-吡喃葡萄糖基片段廣泛存在於許多具有生物活性的化合物和藥物中，如angucyclines, marmycin A-B, urdamycinones A-D, kidamycin, pluramycin A, canagliflozin, dapagliflozin和ipragliflozin（Scheme 1a）。糖苷配基碳和異頭碳之間關鍵的C-C糖苷鍵在酶促和化學水解反應中具有顯著的穩定性，從而可以改善生物活性化合物的生理功效。因此，C-C糖苷鍵的構建是有機合成的重要研究方向之一。

利用過渡金屬催化的偶聯反應是構建獨特糖基連接的有力工具，尤其是糖基與芳基硼酸之間的Heck型芳基化反應，這種方法目前已被廣泛用作合成2-脫氧-α-C-D-糖基芳烴（Scheme 1b）。儘管如此，此種偶聯方法還是受到了一些限制，例如底物範圍有限、收率低，反應時間長或有副產物生成等。而且，這些轉化不能產生天然存在的2-脫氧-β-D-糖基芳烴。因此，開發通過簡單易得的原料合成2-脫氧-C-糖基芳烴的方法仍然是一個挑戰。近日，北京大學葉新山課題組報道了一種利用糖和芳香胺立體選擇性構建2-脫氧-C-吡喃葡萄糖基芳烴的方法（Scheme 1c）。相關論文發表在Organic Letters上，共同通訊作者為葉新山教授和熊德彩副教授（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01117）。

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首先，作者篩選並優化了反應條件，在各種Pd催化劑和添加劑存在下，利用4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸鹽（2）對己烯糖1a進行芳基化（Table 1）。Pd催化劑篩選結果表明，Pd(dba)2催化效果最佳；篩選不同的重氮化試劑後，作者發現NOBF4是最好的。胺3與NOBF4在THF中於0 ℃下重氮化30 min，然後在室溫下與己烯糖1a和Pd(dba)2反應1 h，以73%的分離收率得到了2-脫氧-α-D-糖基芳烴4aα。至此，作者建立了一種通過芳基胺對烯糖進行芳基化來構建α-C-糖苷的有效方法。

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在得到最佳的反應條件後，作者對可進行這種芳基化/異構化反應的糖底物的適用範圍進行了探索（Scheme 2）。 甲基化的葡萄糖或苄基化的乳醛/ 6-脫氧葡萄糖/鼠李糖均可以較高的收率得到相應的α-或β-連接產物。TBS保護基在芳基化條件下具有良好的耐受性（4cα），而異構化產物4cβ會部分脫保護。值得注意的是，苄基化的L-阿拉伯糖與胺3反應只生成熱力學穩定的芳基化產物4gβ。

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最後，作者將生成的2-脫氧-3-氧代-C-糖苷轉化成在生物活性天然產物中有價值的3-羥基或3-二甲基氨基-2-脫氧-C-糖苷（Scheme 3B）。當用NaBH4還原化合物4fβ時，得到收率為42％的醇7和收率為40％的醇8，反應沒有立體選擇性。當使用LiBHEt3時，4fβ以78％的收率轉化為單一異構體醇8。作者用NH4OAc和NaBH3CN處理4fβ得到3-氨基-C-糖苷，隨後在HCHO和NaBH3CN作用下將其轉化成預期的3-二甲基氨基-C-糖苷9（收率為50％）。

儘管通過Heck型反應從糖和芳基重氮鹽合成α-C-糖苷的機理是明確的，但是這種異構化反應的細節還不清楚。結合前人的研究工作，作者在此提出了可能的反應機制（Scheme 4）：HBF4活化O5氧原子，導致內環C1-O5鍵裂解生成非環狀氧代碳鎓C（Scheme 4，pathway A），隨後通過動力學環化生成β-產物。如果存在缺電子的芳基，則HBF4促進O3氧原子的活化以產生穩定的副產物D（Schemes 4，pathway B）。

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結語：

作者開發了一種利用簡便易得的糖和芳香胺立體選擇性合成2-脫氧-C-吡喃葡萄糖基芳烴的方法。此外，作者還描述了使用HBF4通過α-C-糖苷的異構化來立體選擇性製備β-C-糖基芳烴，該反應具有廣泛的底物適用範圍和官能團耐受性。多功能的3-氧代-糖苷可以很容易地轉化為其他生物活性天然產物的C-糖基結構，從而擴大了該方法的實用性。可以預見的是，此方案在將來可以廣泛應用於製備許多具有重要生物活性的C-苷。

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