MAH制度3年試點期限將近 看大葯企如何多元選擇

2015年8月，國務院印發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號），揭開我國深化藥品監管制度改革的大幕，藥品上市許可持有人制度隨之被納入改革範疇；2015年11月，十二屆全國人大常委會第十七次會議決定授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點，試點期限至2018年11月4日；2016年6月，國務院辦公廳正式發布《藥品上市許可持有人制度試點方案》（國辦發〔2016〕41號），試點工作全面啟動。

此前，我國對國產藥品實行上市許可與生產許可合一的「捆綁」管理模式。該模式發端於計劃經濟時代，適用於仿製葯的監管，在一定歷史時期發揮了重要作用。但是隨著市場經濟的勃發和國產創新葯的崛起，既有監管模式已不能適應需求變化。如清華大學法學院教授王晨光所說，藥品上市許可持有人制度，正是我國藥品註冊制度改革的突破口。

作為國際社會普遍採用的藥品管理制度，藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度是指將上市許可與生產許可分離的管理模式，允許藥品上市許可證明文件的持有人自行生產藥品或委託其他生產企業生產藥品。

政策梳理：試點地區的標準動作和自選動作

按照國務院辦公廳印發的《藥品上市許可持有人制度試點方案》，MAH申請人和持有人包括藥品研發機構、藥品生產企業、藥品研發人員，試點藥品範圍包括新葯和仿製葯。

基於國家試點方案框架指引，10個試點地區自2016年7月以來陸續發布MAH制度實施方案，並不斷在探索過程中明確具體細則。

在具體工作上，扶持重點企業、培育重點品種是各試點地區的統一策略，圍繞地區不同特點，對不同環節和領域的重點傾斜是各地基於地區整體發展規劃和現有資源能力的因地制宜之選。

以河北省為例。與其它試點省市相比，河北省的藥品研發能力較弱，獨立的研發機構較少，但其生產能力較強，閑置產能也較多。據河北省食葯監局註冊處處長管景斌介紹，河北省無菌製劑的閑置產能接近70%，口服固體製劑的閑置產能接近50%；同時，隨著京津冀一體化和北京非首都功能疏解工作的推進，河北省進行受託生產的優勢越發明顯。因此，對於河北省而言，解決跨省委託生產問題，建立跨省委託生產制度，是其工作重點和發展側重。

再以江蘇省為例。作為我國的醫藥大省和醫藥強省，江蘇醫療產業資源豐富，產業結構較為完善，尤其是生物醫藥企業發展勢頭良好，近兩年來創新葯申報數量均可達全國的1/3左右。因此，MAH制度的試點，對於江蘇省而言，意味著優化產業結構，完善產業體系，釋放更大效能，提供助燃動力，政府、產業和企業界都表現踴躍。據江蘇省食葯監局註冊處處長王宗敏介紹，蘇州工業園區特設立5000萬元的藥品上市許可持有保障金，泰州中國醫藥城則在招商優惠和保稅補貼方面提供特殊支持。

但具體到江蘇省下轄各市，則由於資源能力不同而各有發展側重。作為葯明康德起家之地的無錫市馬山區，正借著葯明康德的「風頭無兩」，借著葯明生物的研發力量，以MAH制度廣納具有研發能力和實力的企業入駐，著力打造生物醫藥產業集群。

試點成效：多重利好下的摸索前進

試點工作啟動後，山東省迅速打響第一槍。

按原CFDA規定，試點各省遴選的試點品種，如符合優先審評審批條件，可申請納入優先審評審批；對於仿製葯而言，藥品批准文號持有人在報送通過一致性評價申請時，可以一併申請成為持有人。這意味著申報MAH試點品種的藥物，可大大提高上市速度。

山東省食葯監局在MAH制度試點文件中亦表示，「將加強服務指導，開通綠色通道，全程跟蹤服務，加快辦理藥品上市許可相關事項」。

在此背景下，齊魯製藥有限公司（下稱齊魯製藥）的吉非替尼首仿葯率先獲益，成為首個MAH試點落地品種。該品種的上市可打破進口葯企的市場壟斷，降低抗癌藥物價格，提高國內肺癌患者用藥可及性。不過，對於作為申請人兼持有人的齊魯製藥是選擇自己生產，還是委託其它廠商生產，健康界試圖採訪卻未獲回復。

作為全國第一家全品種取得藥品上市許可持有的企業，廣州白雲山奇星葯業有限公司（下稱奇星葯業）的故事，堪稱「MAH制度下75個中藥品種的原地復活」。

2015年12月31日，白雲山（600332）發布公告稱，奇星葯業所在廠區被納入廣州美術館、廣州科學館建設政策性徵拆範圍，截至公告日收到拆遷補償款20億元。錢到位，廠要遷，但如何保證75個中藥品種不在一夜之間全部停產？

根據原SFDA於2013年發布的38號文，奇星葯業有兩種選擇：藥品生產企業整體搬遷或被兼并後整體搬遷的，原址藥品生產企業的藥品生產技術可轉讓至新址藥品生產企業；兼并重組中藥品生產企業一方持有另一方50％以上股權或股份的，或者雙方均為同一企業控股50%以上股權或股份的藥品生產企業，雙方可進行藥品技術轉讓。

但是，以上兩種方案都需要至少3年周轉，75個中藥品種仍然面臨漫長的冬眠期。在冬眠期內，患者如何用藥？員工如何生存？企業如何維持？

就在奇星葯業左右為難之時，MAH開始試點，廣東省成為試點地區之一。

按照《藥品上市許可持有人制度試點方案》要求，試點行政區域內，藥品生產企業整體搬遷或者被兼并後整體搬遷的，該企業持有藥品批准文號的藥品可以申請MAH。奇星葯業所處窘境獲得突破口。

政策東風之下，奇星葯業只需申請成為以上75個中藥品種的MAH，即可委託其他符合條件的企業進行生產，既能完美避開冬眠期，還能減少不必要的資金投入，並可增加產能、提高效率。

至於奇星葯業如何選擇生產企業，目前尚無定論，但75個中藥品種的市場潛力，必將為效能過剩的生產企業帶來新的發展機遇，盤活現有市場資源。

作為集團持有模式的先鋒探索者，復星醫藥、恆瑞醫藥、上海醫藥都通過MAH制度成為相應藥品的持有人，並委託子公司進行生產，既明晰了企業集團內部的法律責任，又可在集團內部整合生產資源，同時避免重複申報批准文號和重複建設。

值得一提的是，四川省食葯監局向四川新開元製藥有限公司（下稱四川新開元製藥），發放了MAH試點品種獎勵資金150萬元。

《四川省人民政府辦公廳關於開展藥品上市許可持有人制度試點工作的實施意見》明確指出，「對獲得全省前10位持有人的申請人，省財政一次性給予適當獎勵；各市（州）人民政府可根據實際情況予以激勵。」

因此，當四川新開元製藥於2017年11月21日成為四川省首個藥品上市許可持有人後，政府獎勵隨之而來。

但截至健康界發稿，四川省尚未出現第二個MAH試點品種，這或許與該地區的葯企生存結構有關。

在MAH試點工作中，較為突出和活躍的地區有上海市、江蘇省、廣東省。

以上海為例。由於土地成本高且資源稀缺，上海地區的葯企研發實力較強，但新葯技術的產業化生產能力較弱，所以上海醫藥產業技術成果外流問題十分嚴重。MAH制度的試點，為上海市的醫藥產業發展提供了新的機遇，因此，無論是政府部門還是研發企業都十分積極。如復星醫藥總裁兼CEO吳以芳所說，上海MAH制度試點工作有利於生物醫藥成果本地產業化，為有效解決大批創新型中小企業科技成果產業化問題提供新途徑，並能吸引更多國內外新葯創製項目和研發企業落戶上海，在當前上海大力實施創新驅動發展戰略、加快建設具有全球影響力的科技創新中心的背景下，進一步推動上海生物醫藥產業走向高端化、國際化。

而在這些行動活躍的地區內，又屬葯企扎堆的科技園區反應最為熱鬧，如上海張江高科技園區（下稱張江），江蘇省的蘇州工業園區、泰州中國醫藥城等。

2018年4月，198個藥品通過MAH制度落戶張江，其中包括36項全國獨家品種。此前，張江已有11家企業的16個新藥品種參與MAH制度試點，試點企業數量佔全市的69%，試點品種數量佔全市的64%。健康界獲悉，本次198個MAH試點藥品均由北京亞東生物製藥有限公司委託上海天慈國際葯業有限公司進行生產，與此同時，天慈國際在張江投資建設的生物醫藥成果轉化基地即將竣工投產。

江浙滬三地基於對醫藥產業的共同熱情，加上唇齒相依的地理位置和資源互補的良好基礎，在MAH制度方面亦進行了協作探索，以助推長三角生物醫藥產業高質量集群發展。據健康界了解，《江浙滬藥品上市許可持有人跨省委託監管規定（討論稿）》正在商榷定稿中。

挑戰待破：監管、保險與兩票制

歷時近3年，各試點地區已探索出不少經驗。

例如，江蘇嘗試搭建供需信息平台，推進持有人和受託企業交流合作。

作為該信息平台上首批註冊的生產企業之一，藥品的自研自產是華北製藥股份有限公司（下稱華北製藥）此前的主要業務模式。基於國家和各試點地區推行MAH的政策號召，考慮到企業仍有富裕產能需要釋放，華北製藥在過去一年來將受託生產業務提上日程。

「MAH制度試點以後，我們可選的合作方式更加多元化，這對產能較大的企業而言是個新機遇。」華北製藥新製劑分廠對外合作辦公室主任王燕燕對健康界介紹道，企業在過去一年積極對外宣傳和聯絡，以更好接洽受託生產的藥品項目。

截至今年5月，華北製藥已簽訂5個試點品種的受託生產協議，相關劑型包括片劑、滴眼劑、注射劑等。

王燕燕還透露，在項目遴選上，華北製藥首先會考慮其與企業自有研發項目的方向是否一致或互補，其次會考量該項目的市場前景。同時，華北製藥還出台了公司內部的MAH相關管理規定，以規範合作流程和標準。

再如，上海市設立試點藥品的風險救濟資金，對註冊在張江高科技園區核心區內的持有人和受託生產企業，提供風險救濟保障，並為企業購買商業責任險提供保費補貼。

保險是MAH制度推行的重要節點。按國務院辦公廳《關於印發藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》，科研人員申請藥物臨床試驗的，應在臨床試驗開展前，向其所在地省級藥品監督管理部門提交與擔保人簽訂的擔保協議或者與保險機構簽訂的保險合同；藥品研發機構或者科研人員申請成為持有人的，應在藥品上市銷售前，向其所在地省級藥品監督管理部門提交與擔保人簽訂的擔保協議或者與保險機構簽訂的保險合同；對於注射劑類藥品，應當承諾在藥品上市銷售前提交保險合同。

MAH制度下，保險為何顯得如此重要？

北京中衛保險經紀有限公司執行董事曹麗君介紹道，首先，持有人的責任承擔能力發生重大變化。「此前，持有人是藥品生產企業時，出現重大葯損事件後，手握重資產的藥品生產企業能確保有足夠資金用於事故賠償。但MAH制度下的持有人主打輕資產的特點，責任承擔能力變弱。」其次，持有人的責任模式發生重大變化。傳統的藥品監管體系下，藥品在不同階段由不同主體承擔法律責任，但是MAH制度下的持有人需對藥品全生命周期進行統一管理，「以前是大家各管一段，現在由一個主體來總體擔責，所以責任模式發生了重大變化，持有人承擔的風險也大大提高。」

於是，在推進MAH制度的過程中，對持有人的風險管理成為突出命題。

與此同時，由於持有人在將研發、臨床、銷售等階段性工作委託給相應企業時，會將質量控制和風險管理等責任進行一定程度的讓渡，因此，風險管理還意味著要對各個階段、不同主體所面臨的風險進行把控，而這一前提是持有人和受託企業進行責權利的清晰劃分，同時持有人仍是藥品全生命周期的責任主體。

而在藥品完成前期研發和臨床試驗，最終推向市場以後，MAH制度與兩票制如何銜接又成為一個新問題。

「我們與合作方在洽談過程中，會討論選取何種開票方式。」王燕燕表達了對於MAH制度和兩票制的銜接困惑。

北京市漢中律師事務所的律師朱明認為，當MAH持有人沒有相應的銷售人員時，其必然需要委託CMO（合同加工外包，Contract Manufacture Organization)、CSO（合同銷售組織，Contract Sales Organization）等機構，那麼，「兩票制」應如何認定，實際取決於經銷商所在省份的制度設定。

以江蘇為例。《江蘇省公立醫療機構藥品採購推行「兩票制」實施方案（試行）》中明確提出「MAH例外」條款，亦即「不具備藥品經營資質的藥品上市許可持有人，委託生產並代為銷售的藥品生產企業或委託代為銷售的藥品流通企業，可視同生產企業。」這無疑是對MAH制度的利好支持。同時，朱明也說道，具體操作過程中，仍有許多複雜情況出現，需要政策進一步明晰，也需要依據具體情況而定。

王宗敏對此表示，「這就是我們所說的相應政策銜接問題。也正因如此，才要先在各地試點推進MAH制度，以此喚醒藥品監管制度整體的轉變。」

醫學創新評論

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