誘導多能幹細胞首次被批准用於人體心臟修復！

誘導性多能幹細胞（Induced pluripotent stem cell，下文簡稱 iPS 細胞），又稱人工誘導多能幹細胞，是一種由哺乳動物成體細胞經轉入轉錄因子等手段脫分化形成的多能幹細胞。2006 年首次由日本科學家山中伸彌團隊發現，其本人也因此項技術於 2012 年獲諾貝爾生理醫學獎。

iPS 細胞一經發現，便引起整個學術界的轟動，人們為找到「重編程」生命的「配方」而歡呼雀躍，誘導多能幹細胞的實現，被人們當做是現代醫學革命的信號，而今經過了 10 余年的努力，日本科學家在 iPS 細胞的應用路上再進一步。5 月 16 日，日本衛生部為 iPS 細胞的臨床應用大開綠燈，批准將其用於心臟衰竭的臨床試驗。

圖 | Yoshiki Sawa 在東京的新聞發布會上介紹此項臨床試驗

來自大阪大學（Osaka University）的心臟外科醫生 Yoshiki Sawa 將帶領團隊開展此項臨床試驗。手術中，醫生將向患者心臟表層植入一層人工培育生成的心肌細胞（約 0.1 毫米），植入的細胞可以通過分泌蛋白質等物質來幫助血管生長和心臟功能改善。該臨床試驗將於明年 3 月開始，初期將有 3 名患者接受治療，隨後將擴展為 10 人左右。如果試驗成功，日本將根據其關於再生醫學的「快速通道系統」將該臨床技術直接商業化。

「全世界都將密切關注（此次臨床試驗的結果），許多研究團隊也正在相同的研究方向上努力，」來自德國漢堡大學（University of Hamburg）的藥理學家，同時也是德國心血管研究中心主席的 Thomas Eschenhagen 對此項研究結果充滿期待。

相對於臨床試驗一片看好，學術界對於商業化的態度卻憂心忡忡，對於日本 2014 年才推出的這個「快速通道系統」，初衷是加速挽救生命，但在商業化之前並沒有充分的數據證明治療效果是存在缺陷的。很多學者也認為不經長期、對照驗證的療法貿然市場化略顯「瘋狂」，無法接受。

修補受傷的心

心臟衰竭通常具有呼吸困難、疲勞等癥狀，尤其在運動、平躺及夜間睡眠時癥狀加劇。目前心臟衰竭是常見的、高醫療支出且可能致命的疾病。在我國，心臟衰竭患者約有 1000 萬，其中約 50% 患者在診斷 5 年後死亡。

目前常見的治療手段為藥物治療，嚴重情況下，患者需要依靠輔助性的人工設備或進行心臟移植，但這兩種方法都具有局限性：人工設備容易引起併發症，而心臟移植常面臨供體短缺的問題。而隨著 iPS 細胞技術的實現，患者自身心臟「再生」成為可能。

圖 | 心臟衰竭癥狀

在生物發育過程中，一個幹細胞既可以成為皮膚細胞、心臟細胞，也可以成為神經細胞、肌肉細胞，而引導這個方向的過程就是分化。幹細胞在分裂的時候，其子細胞的基因表達受到修飾調控，如 DNA 的甲基化，使其向特定的方向分化，形成了不再具有多能性的體細胞，在整個機體中發揮特定功能。

幹細胞就像生命體內的種子，既然器官是從幹細胞發育而來，那如果可以獲取幹細胞，人類自然可以「種器官」。但獲取幹細胞並非易事，不僅數量少難以辨識，而且獲取的過程很可能會對患者產生附加傷害。

雖然生物體每個細胞功能不同，但都有著相同的遺傳信息。既然所有的細胞都是同宗同族，那是否有辦法讓生命「開倒車」，回到最初的狀態呢？基於這一想法，2006 年日本科學家山中伸彌首次採用慢病毒載體將 Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4 四種轉錄因子基因轉入成體細胞將其「重編程」，轉化為類似於胚胎幹細胞的多能幹細胞。

圖 | iPS 細胞的原理及應用

iPS 細胞與胚胎幹細胞擁有相似的再生能力，理論上可以分化為成體的所有器官、組織。而相比胚胎幹細胞，iPS 細胞面臨的倫理道德爭議較小，且應用該技術可以產生基因型與移植受體完全相同的幹細胞，規避了排異反應的風險，因而 iPS 細胞在一定程度上衝擊了胚胎幹細胞在再生醫學中的地位，被認為在再生醫學及組織工程方面擁有更為廣闊的應用前景。

令人不安的「超前」

用患者輕鬆可得的皮膚細胞就能「重編程」獲取珍貴的誘導多能幹細胞，再將其誘導培養成為心肌細胞完成移植，這一生命「魔法」正是 Sawa 團隊希望展示的。在臨床試驗中，研究者將會把一層（厚約 0.1 毫米、長約 4 厘米）含有約 1 億個心肌細胞的片狀結構植入患者心臟表層，幫助患者提升器官功能。從之前的動物實驗結果來看，後植入的細胞並沒有和之前的心臟組織融為一體，Sawa 認為新植入的心肌細胞的功能是釋放生長因子，幫助受損的心肌細胞再生。

這種層狀結構的優點是可以使用自身的細胞基質保持結構，無需外來材料。「這種方式既簡練又聰明，」Philippe Menasché，這位來自巴黎喬治蓬皮杜歐洲醫院（Georges Pompidou European Hospital）的同行表示十分認可。

Sawa 最初的 3 例臨床試驗一旦開始，隨後將會有另 7-10 名患者被招募接受臨床試驗。一旦臨床試驗被證明安全，或是有有效的跡象，該項技術將在加速系統下被批准進行商業銷售。這一加速系統使研究人員繞過了繁瑣而昂貴的大規模臨床試驗，僅通過小規模的先導試驗證明該療法的安全性和功效。

但一些研究者對此提出了質疑：批准用於商業化的療法標準是否太低。即使 iPS 細胞是安全的，但任何手術都可能會有風險，患者很有可能會因為這個安全性和療效都不那麼確定的療法而放棄其他的治療。同時，對於這種療法可能帶來的免疫排斥反應及手術本身的風險，都需要患者自身承擔。倫理學家和監管機構表示，對於任何療法來說，它的益處都必須超過風險才有存在的價值。

除了安全評估，一些研究者揪住了這次臨床試驗的「硬傷」：缺少隨機對照試驗。「雖然 iPS 細胞療法充滿潛力，」來自京都大學的心臟病學家 Yoshiki Yui 說到，但由於缺乏對照實驗，「我們並沒有辦法知道它是不是真的奏效，」Yui 毫不留情，直指要害，「最大的問題是，目前在日本並沒有匹配的評估體系。」

而衛生部發言人卻不以為然，他們認為目前的批准標準已經足夠，因為即使被批准商業化應用，研究者仍舊需要持續提供該療法有效的證據。

對於目前的爭論，Sawa 認同對照組對於證明療效的重要性，但他也指出，目前他仍舊在日本規則的框架下行事—在商業化之前，他可以不採用對照組實驗。衛生部的批准只是證明該療法「科學合理、符合道德倫理的」，而至於該療法是否真的奏效，「我們會在現在搞清楚」。

參考：

https://www.nature.com/articles/d41586-018-05278-8

https://www.nature.com/articles/d41586-018-05284-w

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