細胞信號通路圖解之免疫和炎症相關信號通路
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（1）Jak/Stat Signaling: IL-6 Receptor Family。Jak和Stat是許多調節細胞生長、分化、存活和病原體抵抗信號通路中的關鍵部分。就有這樣一個通路涉及到IL-6（gp130）受體家族，它幫助調節B細胞的分化，漿細胞生成和急性期反應。細胞因子結合引起受體的二聚化同時激活受體結合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白對受體和自身進行磷酸化。這些磷酸化的位點成為帶有SH2結構的Stat蛋白和接頭蛋白的結合位置，接頭蛋白將受體和MAP激酶，PI3激酶/Akt還有其他的通路聯繫在一起。受體結合的Stat蛋白被Jak磷酸化後形成二聚體，轉移進入細胞核調節目的基因的表達。細胞因子信號傳導抑制分子（SOCS）家族的成員通過同源或異源的反饋減弱受體傳遞的信號。Jak或Stat參與其他受體蛋白的信號傳導，在下面Jak/Stat使用表格中有這方面的列舉。研究人員已經發現Stat3和Stat5在一些實體腫瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks組成性激活。
JAK/STAT途徑介導細胞因子的效應，如促紅細胞生成素，血小板生成素，G-CSF，這些細胞因子分別是用於治療貧血，血小板減少症和中性粒細胞減少症的蛋白質類藥物。該途徑也通過干擾素介導信號通路，干擾素可以用來作為抗病毒和抗增殖劑。研究人員發現，失調的細胞因子信號有助於癌症的發生。異常的IL-6的信號或導致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多發性骨髓瘤的發生。Jak抑製劑目前正在多發性骨髓瘤模型中進行測試。Stat3具有潛在促癌性（原癌基因）,在許多癌症中持續的表達。在一些癌細胞中，細胞因子信號傳導和表皮生長因子受體（EGFR）家族成員之間存在交流。
Jak激活突變是惡性血液病中主要的分子機制。研究人員已經在Jak2假激酶域中發現一個特有的體細胞突變（V617F），這個突變常常發生於真性紅細胞增多症，原發性血小板增多症和骨髓纖維化症患者。這個突變導致Jak2的病理激活，同時激活控制紅細胞，巨核細胞和粒細胞增殖分化的促紅細胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受體。而Jak1的功能獲得性體細胞突變已發現存在於成人急性淋巴細胞性白血病當中。體細胞激活突變已經證明存在於小兒急性淋巴細胞白血病（ALL）患者中。此外，在兒童唐氏綜合症B-ALL以及小兒唐氏綜合症患者中已發現Jak2假激酶域R683 (R683G或者 deltaIREED)附近的突變。
（2）NF-κB Signaling:NF-κB/Rel蛋白包括NF-κB2 p52/p100，NF-κB1 p50/plo5，c-Rel, RelA/p65和RelB。這些蛋白均形成二聚體轉錄因子，它們控制的基因調控眾多的生物學過程如先天性和獲得性免疫、炎症、應激反應、B細胞形成、淋巴器官的生成。在經典的通路中，NF-κB/Rel與IκB結合併被其抑制。促炎症因子，LPS，生長因子和抗原受體激活IKK複合體(包含IKKβ，IKKα和NEMO)，後者磷酸化IκB蛋白，導致IκB蛋白被泛素化和溶酶體降解，於是NF-κB被釋放出來。活化的NF-κB進一步被磷酸化激活並轉移入核，NF-κB或單獨或與其他轉錄因子如AP-1，Ets和Stat結合誘導靶基因的表達。在另一條NF-kB途徑中，NF-κB2 p100/RelB複合體以未激活的狀態停留在胞漿中。一些受體的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而後又激活IKKα複合體，後者對NF-κB2 p100的羧基端氨基酸進行磷酸化。磷酸化的NF-κB2 p100被泛素化並被蛋白酶體降解為NF-κB2 p52。最後形成具有完整轉錄活性的NF-κB2 p52/RelB複合體，轉移進入細胞核並起始靶基因轉錄。在圖中只列舉了一部分已知的NF-kB的激活劑和靶基因。
（3）Toll-like Receptors (TLRs) Pathway:Toll樣受體(TLR，Toll-like receptor)識別獨特的病原體相關的分子特徵，在固有性免疫應答中起關鍵的作用。它們參與組成抗擊入侵病原體的第一道防線，在炎症，免疫細胞調節，存活和增殖中發揮顯著作用。至今已發現TLR家族的11個成員，其中TLR1,2,4,5,6定位於細胞表面，TLR3,7,8,9位於內質網和溶酶體上。TLR通路的信號傳導從受體的胞內TIR結構域(Toll/IL-1 receptor domain)和與之結合同樣含有TIR結構域的接頭蛋白MyD88開始。當受到配體的刺激後，MyD88使激酶IRAK(IL-1 receptor associated kinase)結合到TLRs上，通過兩個分子死亡結構域的相互反應。IRAK-1被磷酸化而激活，然後與TRAF6結合，最後導致JNK和NF-kB的激活。Tollip和IRAK-M與IRAK相互作用，對TLR通路進行負調節。這些通路的其他調控模式包括由RIP1介導的依賴TRIF誘導TRAF6信號傳導和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS1介導的TIRAP下游信號傳導的負調控。My88-非依賴的通路被TRIF和TRAF3所激活，同時誘導IKKε/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干擾素β的表達。含有TIR結構域的接頭分子如TIRAP，TRIF和TRAM為特定的TLR形成特異的信號傳導提供幫助。TRAF3通過自身的降解在MyD88依賴的和TRIF依賴的信號調控中發揮重要的作用，它激活了MyD88依賴的通路，並抑制了TRIF依賴的通路（反之亦然）。
（4）B Cell Receptor Signaling:B細胞抗原受體(BCR)由細胞膜免疫球蛋白分子(mIg)和所結合的Igα/Igβ (CD79a/CD79b)異質二聚體組成。mIg分子結合抗原後發生受體的聚集，而Igα/Igβ將信號向細胞內傳導。受體的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn，Blk和Fyn，Syk和Btk酪氨酸激酶。這就引發了「信號小體」的形成，它由BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配體蛋白分子如CD19和BLNK，以及信號酶如PLCγ2, PI3K, and Vav等多種成分組成。由信號小體發出的信號繼而激活複雜的信號傳遞級聯反應，其中包括多個接頭蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶和轉錄因子。這將導致細胞在代謝，基因表達和細胞骨架組織等方面發生變化。BCR信號傳導通路的複雜性可以導致產生許多不同的結果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成產生抗體的細胞或記憶B細胞。細胞反應的實際結果取決於多方面的因素，如細胞的成熟狀態，抗原性，BCR信號存在的時間和強度，還有其他受體信號如CD40、IL-21受體和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受體，對BCR信號傳遞中的一些分子元件有特異的調節作用。在上圖中用黃顏色標記的就是其中的一部分，例如CD45，CD19，CD22，PIR-B，和FcγRIIB1(CD32)。BCR信號傳導的時長和強度受BCR內化和負反饋迴路的限制，包括那些參與Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP，Cbl，Dok-1，Dok-3，FcγRIIB1，PIR-B和BCR的內在化。在體內，B細胞經常被抗原提呈細胞激活，抗原提呈細胞能夠捕獲抗原並把它呈遞在細胞表面。B細胞被這種膜相關抗原激活時需要BCR誘導的細胞骨架重組。請參考Akt/PKB信號通路圖、NF-kB信號通路圖和actin的動態調節圖了解關於這些通路更詳細的信息。
（5）T Cell Receptor Signaling:T細胞受體(TCR)激活後向幾條決定細胞命運的通路傳遞信號，這些通路調節細胞因子產生，細胞存活，增殖和分化。TCR激活的早期事件是淋巴細胞蛋白酪氨酸激酶(Lck, lymphocyte protein-tyrosine kinase)對TCR/CD3複合體胞內部分的ITAM結構域的磷酸化，ITAM為免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-base activation motif), CD45受體酪氨酸磷酸酯酶調節Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化狀態和活性。ζ-鏈結合蛋白激酶(Zap-70,ζ-chain associatedprotein kinase)被召集到TCR/CD3上並被活化，然後它促進下游接頭蛋白和支架蛋白的結合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化後進一步促進其他分子的結合，如Vav，接頭蛋白NCK和GADS, 還有誘導型T細胞激酶(ITK, inducible T cell kinase)。ITK磷酸化磷脂酶Cγ1(PLCγ1, phospholipase Cγ1), 後者水解磷脂醯肌醇4，5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)生成第二信使二醯甘油(DAG，diacylglycerol)和三磷酸肌醇(IP3，inositol trisphosphate)。DAG激活PKCθ和MAPK/Erk通路，兩者都促進NF-kB激活。IP3釋放內質網中的Ca2+，促進胞外的Ca2+通過鈣離子激活的Ca2+通道進入細胞。結合上Ca2+的鈣調蛋白激活鈣調蛋白磷酸酶，後者通過轉錄因子NFAT促進IL-2的轉錄。在這些通路中的某些點上存在反饋迴路，允許信號通路在不同的細胞和環境下產生不同的結果。從其他細胞表面受體（如CD28和LFA-1）上接受的信號整合到TCR信號通路中進一步對細胞的反應做出調節。
本文經授權轉載自nosce吧，作者黃傑
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