神奇藥物組合治療多種癌症顯奇效

靶向葯的作用可以通俗比喻為找到一個「靶子」，然後「射中靶心」。

一般而言，某種特定的靶向葯和它所針對的靶子，就像一把鑰匙開一把鎖，是一一對應的。例如，EGFR基因突變的晚期肺癌病人，可以用易瑞沙；HER2基因擴增的乳腺癌病人，可以用赫賽汀。

那麼，如果「靶子」出現在多種腫瘤上，某種藥物在A腫瘤上可以很好地射中靶心，這個藥物是不是也可以用於B腫瘤呢？

今天癌度給大家介紹一對兄弟組合，看看它們是如何在不同的癌種、不同的癌症分期中大顯身手的:

達拉非尼+曲美替尼

達拉非尼+曲美替尼

曲美替尼

英文名Trametinib,

商品名Mekinist,

同樣是諾華公司的抑制MEK基因通路的小分子靶向葯。

達拉非尼

英文名Dabrafenib,

商品名Tafinlar，

諾華公司的抑制BRAF基因通路的小分子靶向葯。

迄今為止，達拉非尼和曲美替尼組合（以下簡稱「D+T」組合）已經獲批四個適應症：

2014年1月獲批BRAF V600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤患者

2017年6月獲批BRAF V600E突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者。

2018年4月獲批BRAF V600E或V600K突變陽性III期黑色素瘤患者完全切除術後的輔助治療。

2018年5月獲批BRAF V600E突變陽性的晚期甲狀腺未分化癌患者。

可以看出，「D+T」組合獲批的癌種集中在肺癌和黑色素瘤兩類，且既有晚期適應症，又有早期適應症。

1

惡性黑色素瘤術後輔助治療

該項批准基於III期COMBI-AD研究結果，納入870例BRAF V600E/K突變的III期惡性黑色素瘤、手術切除後的患者。

12周內接受達拉非尼+曲美替尼（438例）或安慰劑（432例）治療。「D+T」聯合治療組具體方案：達拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼2mg 每天1次，用滿1年。

研究結果表明，使用「D+T」組合輔助治療完全切除術後的BRAF突變III期黑色素瘤患者，與使用安慰劑的患者相比，可使患者複發或死亡風險降低53％；中位隨訪2.8年後，「D+T」組合治療組患者三年無複發生存率（RFS）為58％，而安慰劑組為39％。 「D+T」組合的讓複發轉移率降低了20個百分點，複發轉移風險降低了53%；3年的總生存率分別是86%和77%，「D+T」組合讓複發轉移率降低提高了近十個百分點。

「D+T」組合治療最常見的副作用：發熱、乏力和噁心，絕大多數是1-2級的；兩組3-4級不良反應發生率，分別是41%和14%。聯合治療組的副作用大一些，但總體可控。

2

晚期甲狀腺未分化癌

該項批準是基於一項9個隊列，非隨機BRF11709研究，招募攜帶BRAF V600E 突變的局部晚期、無法手術或轉移性甲狀腺未分化癌患者。

在23名可評估療效的患者中，1名患者完全緩解，13名患者部分緩解，治療有效率（ORR）61%，其中完全緩解率（CR）為4%，部分緩解率（PR）為57%。在腫瘤緩解患者中，9名患者腫瘤緩解時間持續超過6個月。

此外，「D+T」組合在甲狀腺未分化癌患者中的副作用與這兩種藥物在其它癌症中聯合使用時的副作用一致。

常見的副作用包括發熱、皮疹、寒戰、頭痛、關節痛、咳嗽、疲勞等。

3

晚期肺癌

2017年10月，《柳葉刀》雜誌發表了一項II期BRF113928臨床試驗結果。

招募了93位BRAF V600E突變的肺癌患者，其中36例以前未經治療，57例接受過化療。「D+T」聯合治療組具體方案：達拉非尼每天2次，每次150mg；曲美替尼，每天1次，每次2mg的聯合治療。

結果顯示：客觀緩解率64%，中位無進展生存期為14.6個月。中位總生存期為24.6個月。安全性方面，聯合治療副作用較大，嚴重的3~4級副作用發生率44%，69%的患者需要暫停或推遲用藥，因此需慎重管理副作用。

另一方面，在上述前瞻性研究正式發表前數月，已經拿到最終試驗結果的美國FDA，已經於2017年6月正式批准了上述方案用於晚期BRAF突變的非小細胞肺癌患者。此後不久，NCCN指南也將該方案正式列為推薦方案。

4

晚期惡性黑色素瘤

早在2014年1月美國FDA就批准了達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤患者。

近日，JCO雜誌發布了一項II期BRF113220研究C部分具有里程碑意義的隨訪分析結果，即BRAF V600突變型轉移性黑色素瘤患者中應用達拉非尼聯合曲美替尼對比單葯達拉非尼的5年療效和安全性數據。

入組了162名BRAF突變的晚期惡性黑色素瘤患者，分成3組：1組僅接受達拉菲尼150mg 每天2次治療（D組），1組接受達拉菲尼150mg 每天2次+曲美替尼1mg 每天1次（D+T 150/1組），1組接受達拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼 2mg 每天1次（D+T 150/2組）。D組如果耐葯後，允許交叉到D+T 150/2組，隨訪5年。

更新的數據，有兩條曲線特別醒目：接受「D+T」組合治療的病人，在4年和5年的時候，均有9%（D+T150/1組）或13%（D+T150/2組）的病友無疾病複發或進展，總生存曲線也是類似，隨訪5年仍然有33%的病人還活著。

「D+T」組合治療讓9~13%的患者生存曲線出現了長長的平台期，實現「臨床治癒」，這是非常令人振奮的消息。

本文圖片來源於網路，版權歸原作者所有！

參考文獻：

1. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg AZ, et al. Dabrafenib and Trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600–mutant anaplastic thyroid cancer. J Clin Oncol 2018 Jan 1;36(1):7-13. doi: 10.1200/JCO.2017.73.6785.

2. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial [published online June. Lancet Oncol. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30146-2.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！