微生物所在熱休克蛋白gp96生物學功能研究中取得系列成果

熱休克蛋白gp96是細胞中表達丰度很高的一種分子伴侶蛋白，在多種新生蛋白摺疊與受損蛋白降解、病毒與腫瘤抗原呈遞和T細胞活化、損傷相關的分子模式（DAMPs）介導的天然免疫、引發抗腫瘤與抗病毒T細胞免疫，以及作為宿主因子調節病毒複製、驅動炎癌轉化和腫瘤發生髮展等方面均發揮重要功能，該蛋白在進化中高度保守，基因敲除鼠胚胎致死，這些都提示gp96在正常生理與病理過程中均發揮極其重要的作用。

中國科學院微生物研究所研究員孟頌東和課題組二十多年來一直堅持研究gp96免疫學功能和生物學功能，在國際上形成了自己的研究特色和核心技術。通過臨床樣本質譜分析、免疫學實驗，證明gp96與來源於乙肝慢性感染的肝癌的多肽直接結合，發現gp96在乙肝病毒感染的肝癌中結合MHC I類分子限制性抗原肽，並對其結合的分子區域進行初步闡明，gp96蛋白Ｎ端是結合多肽的部位，為了解gp96激活T細胞的免疫機制奠定了基礎，揭示了腫瘤和病毒通過抗原呈遞的免疫放大機制，從理論上證實gp96作為通用T細胞疫苗佐劑的可行性。

針對目前疫苗佐劑和gp96免疫學功能研究中存在的關鍵科學問題，系統查明gp96與抗原結合的結構基礎以及與MHC分子等抗原呈遞分子相互作用參與抗原呈遞的分子機制；通過分析gp96與病毒抗原、腫瘤抗原結合特性，發現一系列新型乙肝病毒和流感病毒抗原表位，發現gp96-抗原複合物通過抗原傳遞鏈將結合的抗原呈遞給MHC I類分子的機制，為開發新型流感、乙肝和結核疫苗提供依據，為設計光譜性流感疫苗提供理論基礎；發現組織幹細胞來源的gp96通過抗原呈遞活化癌胚抗原特異性T細胞，在腫瘤免疫防治中發揮重要作用。同時發現gp96與Toll樣受體（TLR）相互作用對於T細胞活化至關重要；研究提示gp96可能選擇性活化效應T細胞和調節性T細胞（Treg），為開發新型治療紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎等自身免疫疾病提供依據。發現gp96在腫瘤細胞中由內質網向細胞膜上位移，與細胞膜上HER2、uPAR、ER-α36等多種腫瘤抗原相互作用，揭示胞膜gp96作為肝癌、乳腺癌等腫瘤新靶點。建立了高效表達與製備有免疫學活性的重組gp96蛋白的技術，通過對蛋白結構與活性中心的分析，對其免疫學功能進行優化，並設計特異性抑製劑，擁有多項核心技術和發明專利。

研究成果在Lancet, Molecular Oncology, Cancer letters, International Journal of Cancer, Journal of Immunology, Journal of Virology, Scientific Reports等雜誌發表論文二十多篇，獲得1項美國專利和9項中國發明專利授權，並申請國家發明專利10項。與之相關的2個候選藥物已經開展中試生產、安全性評價等臨床前研究，預計在1-2年內開展臨床試驗。

上述系列研究已經發表在專著Heat Shock Proteins in the Immune System 中的第七章：Roles, Mechanisms, and Opportunities of Heat Shock Protein gp96/grp94 in infections and Inflammation-Associated Malignancies。(Heat Shock Proteins in the Immune System, by Robert J Binder, Pramod K Srivastava. Springer, 2018.)

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