幹掉一個抑癌基因竟可大幅度提升CAR-T戰鬥力，讓CAR-T以一當億

去年，FDA接連批准兩款CAR-T藥物，給癌症治療治療領域注入一針強心劑！

不過上市遠遠不是科學前進的終點，CAR-T療法依舊有著廣闊的進步空間。今日《自然》雜誌上，CAR-T療法先驅、Kymriah之父Carl June團隊又發表了一項重磅研究，可能會給CAR-T療法帶來翻天覆地的變化！研究者們發現，抑制TET2基因表達，能夠顯著增加CAR-T細胞的增殖和抗腫瘤能力！[1]

一名獲得完全緩解的慢性淋巴細胞白血病患者，經檢查體內的CAR-T細胞竟然有94%都是來自同一祖先！這意味著CAR-T療法所需的最低劑量，或許只是一個細胞！

傳說級人物Carl June

有句話叫偉大的發現往往誕生於偶然，這次也不例外。

2013年，June教授和同事在進行Kymriah治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的一期臨床試驗，其中一名患者引起了June教授的注意。

熟悉CAR-T療法的讀者應該知道，CAR-T治療最怕的就是嚴重的副作用，包括細胞因子風暴（CRS）。為了盡量把CRS控制在可控範圍之內，一般會分三次給患者注射經過修飾的T細胞，劑量依次遞增。

這名男性患者78歲，患有複發難治性CLL。在第一次接受輸注之後，他開始發熱，研究者判定他出現了CRS，所以給他注射了一些白介素6（IL-6）受體拮抗劑，這是對抗CRS的常規療法。

CRS癥狀消失了，但是不到六周之後，患者又表現出疾病發展的癥狀。研究者想，可能是抑制IL-6作用，也一定程度上削弱了T細胞的殺敵功能吧。所以，在70天之後，第二次輸注的時候，研究者就沒有給他用IL-6受體拮抗劑。

CRS依舊發生了，但是治療效果卻不太理想。一個月之後，患者的骨髓幾乎成了癌細胞的老巢，CT顯示的改善也很小。

但是出乎意料的是，又過了一個月，患者體內的CAR-T細胞數量竟然達到了峰值！一切都向著正常的方向發展了，患者體內的癌細胞迅速消失，在完成最後一個療程的治療以後，很快就達到了完全緩解。

在隨訪的4.2年中，患者沒有複發，血液中的免疫細胞水平正常，淋巴細胞毫無異狀。截至論文發稿，5年了，這位患者依舊健康快樂地活著。

CT下可見腫瘤縮小

這就很奇怪了。要知道，治療開始，要麼迅速起效、要麼完全不響應，哪有過了這麼長時間突然就有效了的道理？

研究者對這位患者體內的T細胞進行了分析，發現了一個令人驚訝的現象——94%的CAR-T細胞，居然是來自同一個祖先！也就是說，在這名患者的治療過程中，一個CAR-T細胞就達到了理想的治癒效果！

這個CAR-T細胞真是超級細胞了

這個細胞為啥這麼牛叉，簡直以一當億啊！

基因分析發現，原來是偶然造就了這個超級CAR-T細胞。在用慢病毒轉染進行基因改造的時候，CAR序列被無意插入到了一個名為TET2的等位基因中間，導致了該基因功能障礙。

TET2是血細胞形成過程中的關鍵調控基因，它的突變與許多血液系統癌症有關[2]。TET2失活可能會導致造血幹細胞和祖細胞的加速增殖，但是不用擔心，這個單個基因突變導致癌變的可能性並不大[3,4]。

CAR序列插進了TET2里

和同期實驗也是完全緩解的兩位CLL患者對比，這個TET2障礙的CAR-T細胞可不僅僅是長得快這一個優點。一方面，它能夠分泌更多的顆粒酶B和穿孔素，對癌細胞的殺傷能力更強；另一方面，它表面的KLRG1蛋白，一種T細胞衰老的標誌物表達更少。

簡單來說，TET2障礙的CAR-T增殖能力更強、抗癌能力更強、活得也更久。

為了確認這一點，研究者還取了一些健康人的T細胞，利用shRNA抑制TET2表達。不出所料，TET2表達下調，CAR-T增殖明顯增強！

TET2失活導致T細胞分化趨向改變

比較遺憾的是，這還只是單個病例，而且TET2不管咋說還是個抑癌基因，還需要更長時間的觀察。如果這種治療效果能夠在其他臨床試驗中複製，想必會給CAR-T治療帶來翻天覆地的變化吧！

畢竟只需要一個細胞就起效，製備時間將大大縮短，或許葯價也不會是天文數字了呢！

連研究者自己都說，這是「一連串的幸運事件」，那麼我們就期待著看到真的奇蹟吧！

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0178-z

[2] Busque, L. et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat. Genet. 44, 1179–1181 (2012).

[3] Quivoron, C. et al. TET2 inactivation results in pleiotropic hematopoietic abnormalities in mouse and is a recurrent event during human lymphomagenesis. Cancer Cell 20, 25–38 (2011).

[4] Zang, S. et al. Mutations in 5-methylcytosine oxidase TET2 and RhoA cooperatively disrupt T cell homeostasis. J. Clin. Invest. 127, 2998–3012 (2017).

[5]https://www.biocentury.com/bc-extra/preclinical-news/2018-05-30/tet2-disruption-improves-kymriah-efficacy

[6]http://www.newswise.com/articles/view/695230/?sc=rsla

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