骨質病症治療新靶標，北大口腔醫院Nature子刊發文，揭示骨質疾病聯級調控分子機制

iNature

2018年6月1日，賓夕法尼亞大學中美聯合口腔幹細胞幹細胞研究中心的研究人員與北京大學口腔醫院周彥恆課題組等人在Nature Communications上在線發表了題為「Tet1 and Tet2 maintain mesenchymal stem cell homeostasis via demethylation of theP2rX7promoter」的研究論文。研究人員發現，Tet 1和TET 2的缺失會導致骨髓間充質幹細胞(BMMSCs)自我更新和分化受損，並導致骨髓間充質幹細胞(BMMSCs)的骨量顯著減少。同時，還發現P2rX7的過度表達可以挽救Tet 1和TET 2雙基因敲除小鼠的BMMSCs和骨質疏鬆表型。這些結果表明，Tet 1和TET 2通過去甲基化P2rX 7來控制外顯子和miRNA的釋放，在維持BMMSC和骨內平衡方面起著關鍵作用。這種Tet/P2rX7/Runx 2級聯可作為治療骨質減少症的新療法的靶點。

10-11易位(TET)家族是一組DNA去甲基化酶，能夠調節各種表觀遺傳反應。在Fe(Ⅱ)和α-酮戊二酸(α-KG)依賴的氧化反應中，Tet蛋白能夠將5-甲基胞嘧啶(5-MC)轉化為5-羥甲基胞嘧啶(5-HMC)及其氧化衍生物，促進5-甲基胞嘧啶(5-MC)的去甲基化和基因轉錄。以前的研究表明，5-HMC在成體細胞和胚胎幹細胞(ESCs)中都有豐富的分布。ESC分化後，Tet 1和TET 2的表達水平下調，提示Tet 1和TET 2可能通過家族特異性基因1的調控而維持ESC的多能性。

BMMSCs表達Tet1，Tet2和Tet3

據報道，Tet 1和TET 2的表達受Oct 4/Sox 2複合物調控，Tet 1的缺失損害了ESCs的自我更新和分化。與其在維持ESC多能性方面的作用不同，Tet蛋白對成體幹細胞有不同的作用。TET 2突變小鼠的造血幹細胞(HSCs)具有較強的再生能力，增強了HSC的增殖能力，並使其向髓系的分化能力減弱。此外，在平滑肌細胞分化過程中，TET 2和5-HMC水平升高。成年Tet 1-突變小鼠表現出神經祖細胞自我更新缺陷和記憶減退。這些研究表明，Tet蛋白在幹細胞功能表觀遺傳調控中可能具有獨特的功能作用。Tet 1的缺失導致軟骨祖細胞系5-HMC水平降低，軟骨細胞分化受損。此外，75%的新生Tet 1耗竭小鼠在出生時表現出較小的體型，但當其生長到6-9周時，其體重似乎增加了，這表明這是一種潛在的骨骼缺陷。然而，Tet蛋白在骨骼發育中的作用仍然是未知的。

Tet DKO小鼠顯示骨量減少表型

10-11易位(Tet)家族介導的DNA氧化是一種表觀遺傳修飾，可將5-甲基胞嘧啶(5-MC)轉化為5-羥甲基胞嘧啶(5-HMC)，調節各種生物過程。然而，Tet家族是否影響間充質幹細胞(MSCs)或骨骼系統尚不清楚。研究人員發現，Tet 1和TET 2的缺失會導致骨髓間充質幹細胞(BMMSCs)自我更新和分化受損，並導致骨髓間充質幹細胞(BMMSCs)的骨量顯著減少。

Tet DKO小鼠顯示BMMSC損傷

Tet 1和TET 2缺乏可降低P2rX7啟動子的去甲基化，下調胞外小體釋放，導致miR-297a-5p、miR-297B-5p和miR-297c-5p細胞內積累。這些miRNAs抑制Runx 2信號，從而損害BMMSC的功能。同時，研究還發現P2rX7的過度表達可以挽救Tet 1和TET 2雙基因敲除小鼠的BMMSCs和骨質疏鬆表型。這些結果表明，Tet 1和TET 2通過去甲基化P2rX 7來控制外顯子和miRNA的釋放，在維持BMMSC和骨內平衡方面起著關鍵作用。這種Tet/P2rX7/Runx 2級聯可作為治療骨質減少症的新療法的靶點。

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