乳腺癌BRCA突變與生存率的關係

前段時間看了一些公眾號的文章，

標題略為聳人聽聞，

感覺又要顛覆已有的認知

首先需要更正的是，

BRCA陽性的人群沒必要去切除乳房啊，

又不是只有一個預防的方法，

其次，

BRCA的檢測難道不是業內共識嘛？

難道NCCN指南要改寫，

BRCA陽性作為

保乳手術的相對禁忌證？

NCCN作為從業者的重要參考，

就算不是醫師也應該了解一下。

NCCN

美國國立綜合癌症網路

美國21家頂尖腫瘤中心組成的

非營利性學術組織，

其宗旨是

在全球範圍內提高腫瘤服務水平，

造福腫瘤患者。

NCCN每年發布的

各種惡性腫瘤臨床實踐指南，

得到了全球臨床醫師的認可和遵循。

奈何人懶，

隔了許久才去找了文章讀一下，

沒有顛覆認知就放下了。

本來想好好總結一下，

奈何人懶，

拖了兩個多月。

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文章的的主要內容，

就是給BRCA陽性人群安個心，

甭管有沒有BRCA突變，

十年前的治療手段，

效果是一樣樣的。

但並不是說BRCA檢測無意義，

BRCA陽性人群，

預防乳腺癌也不靠切除乳房。

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本研究結果2018年1月發布在

《柳葉刀腫瘤》上，

是一份基於2733名患者的

前瞻性研究，

前瞻性研究(prospective study)

以現在為起點追蹤到將來的研究方法。

也就是說，

我先設計一個試驗方案，

比如高矮對稻子的產量的影響，

然後在一塊田中把稻子的高度進行記錄，

進行相同的田間管理，

定時跟蹤每一株稻子的變化，

等到收穫的季節，

也就是秋天，

計算每一株稻子的產量，

然後統計稻子高度和產量的數據，

最後再進行總結和分析，

判斷稻子的高低是否會影響其產量。

以上就是前瞻性研究。

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本研究是18年前設計的，

基本信息如下圖

BRCA基因突變的檢測樣本為全血，

也就是胚系突變了，

基因檢測的樣本來源不少，

主要有腫瘤組織和全血兩種，

腫瘤組織一般用於體細胞突變的檢測，

全血一般用於胚系突變的檢測。

簡單了解一下二者差異。

經過檢測，

排除了TP53基因突變的人群後，

整體的BRCA突變率為12%，

其中三陰性乳腺癌人群的突變比例

高於普通人群，為24%。

這邊排除TP53基因突變人群的原因，

是因為TP53突變/攜帶者

具有非乳腺惡性腫瘤的高風險。

研究中還會有一些遠處複發的研究，

所以把這部分人群先排除了。

文中提到的BRCA陽性，

是指具有BRCA1和BRCA2基因

4級及5級的突變，

根據國際上的約定，

BRCA突變類型分為5級，

1-3級的突變歸為BRCA陰性，

只有4、5級突變被定義為BRCA陽性，

也是奧拉帕利等PARP抑製劑的靶點。

本研究的BRCA陽性比例，

略高於其它研究，

作者認為主要有以下幾個原因

1、採用了更加靈敏的檢測手段

使用新一代Illumina HiSeq2500技術平台，對BRCA基因進行測序。

十多年前，這個技術平台還比較新。

2、採用了MLPA技術補充

靶向序列捕獲不能可靠地識別大的外顯子缺失或重複，因此使用多重連接探針分析（multiplex ligation probe analysis ，MLPA）進行補充檢測。

3、採用Sanger平台進行驗證

所有致病突變都使用Sanger平台進行二次驗證，確保結果的準確性。

通過這三個技術平台的聯合檢測，

多發現了44例（13%）大拷貝變異

的BRCA陽性患者。

另外75例（22%）BRCA陽性，

並不符合家族史

或基於病理的基因檢測指南。

本研究中無論是否BRCA陽性，

患者採用的化療方案相似，

多數為蒽環黴素，

其次為蒽環黴素+紫杉烷。

最後的統計結果是，

BRCA基因突變的人群

與非攜帶者的總生存率無顯著差異。

而在三陰性乳腺癌患者中，

BRCA陽性的人群2年、5年時間的

短期生存率優於BRCA陰性人群，

而10年的長期生存率，

並無顯著差異。

BRCA突變的三陰性患者的較長生存期

是否因為BRCA陽性患者，

根據指南，

選擇了雙乳切除手術降低了風險？

研究者將診斷後第一年

接受雙側乳房切除手術的患者排除，

重新計算了一下，

5年、10年的總生存率

無顯著性差異。

第二個大家比較關心的問題，

就是乳腺癌的對側乳房腫瘤發生，

以及遠處複發的情況。

整體數據顯示，

BRCA陽性的患者，

發生對側乳房腫瘤的概率，

是BRCA陰性患者的4倍左右。

所以，NCCN指南將BRCA陽性

列入保乳手術的相對禁忌證[2]，

又一次被驗證了。

遠處複發的情況，

無論是整個研究人群，

還是三陰性人群，

比例均為28%，

但是不同基因型的差異，

在本文中並未提及。

本研究的整體結論就是，

BRCA陽性並不影響生存率，

對預後沒有不良影響。

這個情況比HER-2好一些，

HER-2是乳腺癌預後不良的

一項獨立指標。

不過隨著赫賽汀藥物的普及，

HER-2過表達卻成為用藥的福音。

十多年來，

隨著技術和治療的進步，

BRCA陽性患者的治療

已經有了新的方法，

18年5月，

自然醫學雜誌發表了一篇文章，

BRCA陽性的

晚期轉移性三陰性乳腺癌患者，

將受益於卡鉑的治療方案[3]。

另外，PARP抑製劑奧拉帕尼等，

也陸續獲得FDA的批准，

應用於BRCA陽性的轉移性乳腺癌患者。

另外根據BRCA基因型情況

臨床手術方案的調整也陸續成為共識。

乳腺癌和卵巢癌患者，

都有必要在確診後立即進行

BRCA基因突變的檢測，

以指導

手術方案、化療方案和靶向藥方案。

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《Sex and City》中，

Samantha的抗癌之路，

應該是所有女性的模板，

疾病不過人生過客，

生活仍要繼續，

女人仍要美。

如若沒有人間千般苦，

緣何知曉身邊人如此暖！

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參考

文獻

1

GermlineBRCAmutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study；2018；Ellen R Copson, PhD*, Tom C Maishman, MSc*, Will J Tapper, PhD,etc.

2

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Breast Cancer 2017.V2.

3

Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial ;2018;Andrew Tutt, Holly Tovey, Maggie Chon U,etc.

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