LAG3＋PD1：專家預測2018年最具潛力腫瘤免疫療法之一

文/張帆，Zoe

編/Ginger, HLR

腫瘤免疫療法已經連續幾年成為 ASCO 的關注點。作為腫瘤免疫療法的核心成員，PD-(L)1 無疑是近年來最炙手可熱的靶點，已經上市的 PD-(L)1 抑製劑藥物每年都帶動著幾十億美金的銷售額，與之相關的臨床研究也高達幾千例。

在市場驅動下，今年的 ASCO，和腫瘤免疫檢查點抑製劑聯合用藥的臨床試驗成為了聚光燈下的重頭戲。其中免疫抑制受體（如 LAG-3）的研髮結果更是值得期待，因為其既有獨當一面的潛力，也有與 PD-(L)1 雙劍合璧的可能性。資深分析師 Keith Speights 曾預測 2018 年最有潛力的三項腫瘤免疫療法之一便是 BMS 的 LAG-3 抑製劑 Relatimab 和 PD1 納武單抗聯合療法。

本文將從 ASCO 展開，重點分析 LAG-3 當前的臨床研究成果。

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LAG-3

LAG-3 （Lymphocyte-activation gene 3），也叫 CD223，Frédéric Triebel 及其團隊於 1990 年首先發現，認定其為免疫球蛋白超家族，在激活的 NK 細胞、T 細胞等免疫細胞表面廣泛表達，並與 CD4 的蛋白序列有 20% 的相似度。其配體之一是主要組織相容性複合體 MHC（major histocompatibility complex）II類分子，親和力甚至強於 CD4。除了膜表面的 LAG-3，還有一種經過剪切的可溶性 LAG3（sLAG3）。

雖然機理還存在爭議，但膜蛋白 LAG-3被廣泛接受為免疫抑制受體，而腫瘤細胞通過自身表達 MHC II 類分子而結合併激活免疫細胞表面的 LAG-3，逃避免疫抑制。膜表面的 LAG-3 具有免疫抑制功能，但可溶性 LAG-3（sLAG3）卻是抗原遞呈細胞（APC）的激活劑，以此激活樹突狀細胞、CD8 T 細胞而增進免疫反應。因此，LAG-3 成為一個有趣的潛在免疫靶點。

圖片來源：http://www.immutep.com/technology/lag-3-technology.html

Frédéric Triebel 首先研發了可溶性 LAG-3 重組蛋白（IMP321, Eftilagimod alpha, LAG-3Ig），作為抗原遞呈細胞（APC）的激活劑，調節 T 細胞免疫應答。於 2001 年創建公司 Immutep S.A.，致力於應用免疫療法治療癌症和自身免疫疾病，利用其技術和專業知識為患者帶來創新的治療方案，同時也為股東創造最大價值。2014 年，Immutep S.A. 成功被 Prima Biomed(後改名為Immutep) 以 $28M 收購。

目前 Immutep 主要產品仍是基於 LAG-3 免疫控制機制研發的世界一流的 APC 激活劑-可溶性 LAG-3Ig 融合蛋白 eftilagimod alpha，既可在低劑量持續地誘導免疫應答或癌症疫苗輔助劑，也可在較高劑量改善全身機能。而且其臨床實驗證明其安全性和耐受性良好，有希望成為其它藥物或候選藥物的理想聯用夥伴。

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LAG-3 @ ASCO 2018

1. Eftilagimod alpha 聯合紫杉醇在轉移性乳腺癌一線治療中初見成效 （摘要號1050，臨床試驗註冊號NCT02614833）

實驗方法:15 例激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者（67%接受過激素治療）首先進行二期臨床安全性導入期實驗，分別在第 1、8、15天接受 80 mg/m2一線藥物紫杉醇；分別在第 2、16 天聯合 Eftilagimod alpha 皮下注射 6 mg （6例患者）和 30 mg （9例患者），持續 6 個循環；無疾病進展的患者將每一個月接受一次 Eftilagimod alpha 單葯，最多 12 次。於第 1、4、6 個循環採取血樣，監測葯代動力學和免疫學參數。

結果顯示：九例患者出現嚴重副作用，其中1例與紫杉醇副作用相關 （頭暈Gr3），1例與Eftilagimod alpha相關（細胞因子釋放綜合征Gr1）；無Gr4，4例Gr3副作用與Eftilagimod alpha相關；而Gr1/2注射部位反應則是跟Eftilagimod alpha最為相關也是最普遍的副作用（93%）。聯合用藥不僅增加了體循環的單核細胞、樹突狀細胞和CD8 T細胞數量，還提高其免疫活性和時間。持續六個多月的免疫激活也與輔助T細胞的生物標誌物（IFN-g, CXCL10）增多相關。7例部分緩解（47%）。疾病控制率為87%。

結論：皮下注射 30 mg Eftilagimod alpha 為二期臨床的推薦用量。Eftilagimod alpha 能穩定持續地激活抗原遞呈細胞和 T 細胞。

2. Eftilagimod alpha聯合紫杉醇二期臨床隨機、雙盲安慰劑對照試驗治療激素受體陽性的轉移性乳腺癌（摘要號TPS1109，臨床試驗註冊號NCT02614833）

第一階段的安全性導入期試驗結束後，現在開始第二階段招募工作，預計在7個歐洲國家的多個試驗中心招募 226 名轉移性乳腺癌患者（激素受體為陽性，接受過一線治療紫杉醇但沒有 Her2/neu 靶向治療），進行 1:1 隨機、雙盲安慰劑對照試驗。

實驗方法:第1、8、15天靜脈注射80mg/m2紫杉醇，第 2、16 天皮下注射 30 mg Eftilagimod alpha 或安慰劑，持續 6 個循環。病情穩定或有好轉者可每四個星期接受一次 Eftilagimod alpha 或安慰劑（最多 12 次）。主要終點為無進展生存（Progress Free Survival）；次要終點包括總生存和腫瘤反應、療效起始及持續時間、病情穩固時間和生活質量。

這是一項探索性的臨床實驗，首次臨床評估 IMP321 不同給葯途徑（腫瘤內、腹腔內和皮下注射）的可行性和安全性，而且也掌握了其抗癌功效的第一手資料。這些驗證概念的數據也為 IMP321 直接注射到腫瘤塊或腹膜間隙的奠定了臨床基礎。而且還會評估皮下注射 IMP321 聯合標準護理（Standard of Care，SOC）化療（免疫）療法的安全性和功效。

實驗方法:A組：對可以反覆注射並活檢的預先治療的實體瘤患者，每兩個星期腫瘤內注射一次 IMP321 單葯; B組：預先治療的實體瘤並伴有腹膜癌病的患者通過直接腹內注射或硅導管導入進行 IMP321 單葯治療。這兩個階段都是經典的三例患者隊列研究設計，由同一患者接受劑量遞增和鞏固隊列組成。C組：接受一、二線標準護理（SOC）化療（免疫）療法的實體瘤患者同時接受 IMP321 皮下注射。

預計招募各 9 例 A 和 B 組、20 例 C 組的志願者。首要結點是整體回應率。同時也會收集大量的生物標記物研究。招募已經啟動，截止到 2018 年 2 月，已有 3 例 A 組和 1 例 B 組患者，目前尚無劑量限制性毒性。

4. Eftilagimod alpha聯合Pembrolizumab（PD-1單抗）臨床一期劑量遞增治療不可切除或轉移性黑色素瘤 （摘要號e15099，臨床試驗註冊號NCT02676869）

實驗方法：一期臨床招募黑色素瘤患者，接受三個周期 Pembrolizumab（PD-1單抗），未完全緩解或病情發展者繼續靜脈注射 2 mg/kg Pembrolizumab 聯合 1 mg、 6 mg 或 30 mg Eftilagimod alpha 皮下注射，每兩個星期一次，持續 6 個月。採集第 1 和 9 周期的血樣分析其藥效動力學參數及免疫學指標。

結果顯示：從 2016 年 4 月到 2017 年 12 月期間的 18 名招募者中，83% 患有臟腑疾病，6 例嚴重副反應，不存在 Gr4 或以上的副反應或劑量限制性毒性，沒有因為副反應退出治療的患者。8 例（50%）患者腫瘤減小，其中包括 1 例確認完全緩解（曾接受過 Pembrolizumab 單獨治療，但病情發展）。

結論：每兩星期皮下注射一次 30 mg Eftilagimod alpha 聯合標準劑量 Pembrolizumab 是安全的，並會在更多的招募者中繼續研究。聯合用藥使腫瘤縮小可能表明 APC 激活劑 Eftilagimod alpha 輔助標準免疫療法可增進療效。

Immutep S.A.研發的另一個頗具潛力的藥物LAG-525（IMP701），是膜蛋白 LAG-3 單抗， 阻斷 LAG-3 對免疫系統的抑制作用，促進 T 細胞增殖和激活，從而擊潰癌症。2012 年 CoStim 製藥公司獲得 IMP701 的許可，之後被諾華公司（Novartis）收購，並與 Prima BioMed 聯合研發。

圖片來源:

https://pipeline.novartisoncology.com/ct/pipelineDetails?compound=LAG525&diseaseAcr=RCC

接下來，讓我們來了解一下今年 ASCO 收錄的關於 LAG525 聯合spartalizumab （PD-1單抗）的兩項臨床結果。

5. 聯合LAG525、Spartalizumab一二期臨床試驗治療惡性腫瘤 （摘要號3012，臨床試驗註冊號NCT02460224）

實驗方法：一二期臨床試驗 LAG525 單藥劑量範圍為每兩個星期一次 (1–15 mg/kg, or 240/400 mg) 或者每四個星期一次 (3–10 mg/kg, or 400 mg)，聯合劑量分為 15 個劑量梯度，每兩個星期一次 0.3 mg/kg LAG525 + 1 mg/kg Spartalizumab 至每四個星期 1000 mg LAG525 + 400 mg Spartalizumab。一期臨床實驗的目標為確定劑量限制性毒性，安全性，葯代動力學，效力和生物標誌物。

結果顯示：2017 年 7 月 31 日截止的的一期劑量遞增試驗表明，115/119 (97%) 單獨使用 LAG525 的患者和 99/121 (82%)聯合用藥的患者因病情惡化而終止試驗；單獨或聯合用藥各出現 4 位患者出現劑量限制性毒性（LAG525單臂：Gr3 腹腔積液，脂肪酶增加，嘔吐；Gr4 急性腎損傷。雙臂：Gr3 高血糖，肺炎，腦腫瘤水腫，乏力; Gr 4自身免疫性肝炎），並與劑量無關。普遍相關副作用（≥10%）為，單臂：疲勞（10％）；雙臂：疲勞（18％），腹瀉（15％）和噁心（12％）各8%單臂、雙臂出現Gr 3-4副作用。其大致隨 LAG525 劑量增加而遞增。單雙臂均未出現最大耐受劑量。

針對不同實體瘤，121 位採用聯合用藥的患者中有 11 位部分緩解、1 位完全緩解，其中包括 2/8 例間皮瘤和 2/5 例三陰性乳腺癌患者。三陰性乳腺癌的活檢中發現生物標誌物呈現從免疫冷淡到免疫激活的轉變趨勢。

結論：患者對聯合用藥耐受，並且得以調控其免疫系統。

6. 聯合 Spartalizumab (PDR001) 和 LAG525 （LAG-3 單抗）二期臨床針對晚期實體瘤和血液惡性腫瘤 （摘要號 TPS2616，臨床試驗註冊號NCT03365791）

二期臨床試驗為開放式、平行隊列，針對小細胞肺癌，胃/食道腺癌，去勢抵抗性前列腺腺癌，軟組織肉瘤，卵巢腺癌，晚期高分化神經內分泌腫瘤或瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤。招募者要求 18 歲以上、對其癌症進展有記錄、接受過 1-5 線治療、包括一線及以上免疫檢查點聯合阻斷的單獨治療。每個癌症隊列至少 5 例、至多 30 例，預計總共招募 35-210 例。招募者將每三個星期接受 Spartalizumab 聯合 LAG525 靜脈注射。主要終點為 24 個星期治療的臨床受益率。次要終點包括總生存率、療效起始及持續時間、腫瘤進展時間和安全性/耐受性。

目前已經有 5 個 PD-(L)1 抑製劑藥物上市，無形中增加了其餘公司同類藥物上市的難度。但 Regeneron 和賽諾菲（Sanofi）卻為他們的候選藥物 cemiplimab（PD-1 單抗）找到了立足之地-針對尚無特效藥的轉移性皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC）或局部晚期並不適合手術的 CSCC，2018 年 4 月 18 日，美國食品和藥物管理局（FDA）接受優先審查cemiplimab的生物製劑許可證申請（BLA）。

鑒於 cemiplimab 針對 CSCC 突破性的療效，Regeneron 和賽諾菲也嘗試了 cemiplimab 在其它腫瘤中的作用，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、基底細胞癌等，還有結合其它候選藥物的聯合治療，而值得一提的就是 REGN3767（LAG-3 單抗）也是被選中的聯合靶點之一，而且也是今年唯一一項被 ASCO 收入的聯合 cemiplimab 的臨床實驗，我們來具體了解一下。

圖片來源：https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/872589/000110465918001100/a18-2403_1ex99d1.htm

Regeneron製藥公司研發的 LAG-3 單抗（REGN3767）正在進行一期臨床試驗，針對晚期腫瘤（包括實體瘤和淋巴癌）的患者，單獨使用或者聯合Cemiplimab （REGN2810，PD-1 單抗），評估其耐受性、葯代動力學和免疫學參數。一期臨床招募晚期癌症患者。

實驗方法:劑量遞增試驗採用改良的 3+3 （4+3）模式，即 REGN3767 單獨給葯採用 4 個遞增劑量，聯合療法採用 3 個劑量。耐受性和葯代動力學評估之後，分別選定單獨、聯合療法的 REGN3767 劑量，擴大試驗規模。預計再招募 15 例淋巴癌患者。未曾接受過或接受過抗 PD-1/PD-L1 療法的患者都有資格加入，但不能包括接受過抗 LAG-3 療法的患者。

試驗的主要目標是為二期臨床確定合適劑量和劑量範圍。次要目標是評估所有患者的葯代動力學和免疫學參數，以及劑量遞增的抗癌功效和劑量擴大的安全性。試驗正在美國、英國、愛爾蘭和韓國積極招募志願者。

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結語

目前 20 項NIH在冊針對 LAG-3 的臨床試驗中有 13 項與 PD-1 抑製劑聯用，而本屆 ASCO 收錄的七項 LAG-3 臨床試驗中，也有四項聯合 PD-1。可見 LAG-3 是一個極受關注的 PD-1 聯合靶點。

引用 Prima 公司 CEO Marc Voigt 先生評價諾華 LAG525 進入臨床實驗階段的原話, 「我們很高興看到我們的商業合作夥伴成功推進 LAG-3 產品的開發；在過去十二個月中發表的關於其它 LAG-3 定向藥物開發計劃的臨床和非臨床數據非常令人鼓舞。」 這無疑增強了我們對 LAG-3 與 PD-1 聯用的信心。

然而，並不是所有的聯合用藥都能起到 1+1>2 的效果。Incyte 公司與 Merck PD-1 抑製劑聯用的藥物 epacadostat 今年 4 月公布三期臨床試驗失敗，未能提高抑製劑的臨床表現，股價大跌。但同時，我們也看到仍有很多的臨床試驗藥物至今潛力強勁，至於要如何更深入地了解免疫檢查點抑製劑聯合用藥的設計原則和市場潛力，請參考我們即將推出的 PD-(L)1 聯合療法專題。

作為歷年藥物開發的風向標，對各個抗癌藥物研究機構和公司而言，ASCO 無疑有著舉足輕重的地位。而於今年 5 月 23 日公布的上千份會議摘要，則是提前窺探大會展示成果的最好途徑。通過對會議摘要的解讀，某些公司的股價已經開始了波動。

與此同時，多家製藥巨頭斥資十幾億美金在腫瘤免疫檢查點聯合用藥的研發上，倍受矚目的【Exelixis等】多家公司也會在 ASCO 大會期間公布更多臨床試驗的數據結果，請大家繼續關注美柏的 ASCO 2018 跟蹤報告。

參考資料：

1. https://clinicaltrials.gov

3. Andrews L.P., et al (2017)."LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target." ImmunologicalReviews, volume 276, page 80–96

4. Nguyen L.T., et al (2015)."Clinical blockade of PD1 and LAG3 — potential mechanisms of action."Nature Reviews Immunology volume15, pages 45–56

5. https://www.statnews.com/2018/05/16/asco-combination-cancer-immunotherapies/

6. https://www.fool.com/investing/2017/12/22/3-promising-cancer-immunotherapies-to-watch-in-201.aspx

本期作者：張帆

畢業於中國藥科大學，目前在瑞典卡洛琳斯卡醫學院攻讀分子生物學博士學位，從事衰老抗癌療法和MYC小分子抑製劑的研發。現任美柏醫健研究員。

本期作者：Zoe

本科畢業於華中科技大學，目前在加州大學聖地亞哥分校攻讀納米工程博士學位，從事腫瘤免疫相關研究。現任美柏醫健研究員。

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