Salk研究人員發現了一種名為JIB-04的小分子，揭示細胞控制HIV關鍵蛋白水平機制

治療艾滋病毒的眾多挑戰之一是，該病毒可以潛伏在細胞中，悄悄地躲避免疫檢測，直到它突然在沒有任何警告的情況下蘇醒並開始瘋狂複製。索爾克研究所的研究人員發現了一種名為JIB-04的小分子，這種小分子會破壞一種名為Tat的艾滋病毒蛋白，從而加速病毒的傳播。

儘管這種分子本身毒性太大，無法作為治療HIV的藥物，但它揭示了宿主細胞中的蛋白質，這些蛋白質可能針對Tat，阻止這種失控的複製過程。這項研究發表在2018年5月23日的《公共科學圖書館·病原體》雜誌上，它也更廣泛地說明了一種強大的新實驗室技術，這種技術可以更精確地識別哪些蛋白質與藥物結合，而這些信息往往難以捉摸。

Salk監管生物學實驗室教授，Edwin K. Hunter主席Katherine Jones說：「Tat的水平決定了你身體內的HIV 病毒會不會反彈。儘管JIB-04不能用於臨床，但我們能夠使用它來顯示TAT水平如何由宿主細胞中的一對酶決定的重要部分。識別它們為潛在治療提供新靶點。」

像所有病毒一樣，HIV-1（艾滋病毒的常見形式）進入人體，並使用宿主自己的細胞機器來複制病毒遺傳物質並在細胞間傳播。在條件允許的情況下，Tat開始變成「高速齒輪」，使病毒複製翻倍。瓊斯的研究小組正在研究其他HIV蛋白，他們注意到他們正在測試的一種化合物，一種名為JIB-04的小分子，導致Tat消失。

效果是驚人的，但是JIB-04究竟是如何完成這種消除的行為還不清楚。瓊斯得到了研究員James Moresco的幫助，他是Salk質譜核心部門的主管，他使用了一種名為DiffPOP（簡稱「差異沉澱蛋白質」的新方法）來確定藥物化合物的蛋白質目標。

Moresco說：「應用DiffPOP技術鑒定藥物/蛋白質相互作用能夠確定對HIV生物學的完全意想不到的見解。 「這是Salk實驗室以及開發底層技術的斯克里普斯研究所之間的合作鼓勵發現的一個很好的例子。」

DiffPOP結果顯示JIB-04與兩種宿主細胞的酶（SHMT2和BRCC36）結合，其作用是拯救靶向處置的蛋白質。有一些酶將蛋白質標記為細胞「垃圾」，細胞則會破壞清除這些蛋白質；另一些酶則去除了這些標誌，從而將這些蛋白質從被破壞中拯救出來。瓊斯的團隊假設這種化合物干擾了蛋白質保護Tat的能力，使細胞能夠破壞Tat並使病毒保持其潛伏狀態。

進一步的實驗證實了他們的假設：在未用JIB-04處理的細胞中，但其中兩種酶通過分子方法失活的細胞中，Tat水平也下降。另外，在用JIB-04處理的細胞以及其中兩種酶被禁用的細胞中，Tat被標記為高水平降解，這也表明酶負責標記去除。

「基於這些現象，我們認為這種化合物可能實際上是針對這兩種蛋白質的，」Salk的研究助理Muyu Xu和該論文的第一作者說。 「它可能有其他潛在的靶點，但這一對是其中之一，因此我們得出結論認為這些酶可能是調節細胞中Tat轉換的新因子。」

儘管艾滋病已經從致命的疾病轉變為可以抗病毒治療的慢性疾病，但每日需要服用雞尾酒藥物對於患有該疾病的人來說是非常沉重的負擔。研究人員說，了解影響Tat穩定性的因素對控制病毒至關重要。

「作為研究人員，我們希望找到一種方法讓人們不必一輩子都要服用這些藥物，」瓊斯說。 「因此，抑制TAT達到HIV治療效果的想法非常有吸引力。」

原 文 出 處

Salk researchers discover molecule that destroys key HIV protein

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