研究發現整合素aIIbβ3的種屬差異與單抗誘導的血小板減少症相關

在目前世界範圍內，治療性單克隆抗體(Monoclonal antibodies，mAbs)銷售額已達數百億美元，佔到整個生物製藥市場份額的三成以上。雖然大部分mAbs在人體中能夠良好地耐受，但也依然會造成包括免疫反應、感染性疾病、自身免疫疾病、血小板減少、血栓形成障礙、皮炎及心血管毒性等毒副作用。因此，如何在藥物研發前期儘早地發現mAbs造成的不良反應顯得極為重要。

然而，目前對於生物製品的臨床前安全性評價依舊存在不足與挑戰。其中，相關動物種屬的選擇至關重要，也是一項難點。非人靈長類(non-human primate，NHP)通常被認為是對生物製品的非臨床安全性測試的最合適動物種屬。其中，食蟹猴因體型較小、用藥量小，是在毒理學研究中最受推薦且使用最廣泛的NHP。但由於食蟹猴與人之間仍存在種屬差異，選擇食蟹猴進行mAbs臨床前安全性評價面臨兩方面挑戰：一方面在食蟹猴上未能預測在人體上的一些毒性反應，如TGN1412;另一方面，食蟹猴上出現的毒副反應不一定在人體上出現，如奧馬珠單抗。這些情況都將導致研發機構數千萬元的經濟損失。

4月7日，國際學術期刊Molecular Therapy在線發表了中國科學院上海藥物研究所藥物安全評價中心譚敏佳課題組以及蔣華良課題組共同合作的研究成果：Species-Specific Involvement of Integrin aIIbβ3 in a Monoclonal Antibody CH12 Triggers Off-Target Thrombocytopenia in Cynomolgus Monkeys。該研究報道了我國自主研發的抗腫瘤新葯CH12在臨床前安全性評價中，會誘導食蟹猴產生血小板減少症，且該毒性具有種屬差異。在食蟹猴靜脈單次及重複劑量給葯後，出現非預期的急性血小板減少症，與給葯前相比，血小板在幾小時內降低了90-95%。而大鼠單劑量或重複給予CH12後，並未發現藥物相關性不良反應。機制研究發現CH12通過脫靶效應與血小板膜受體αIIbβ3結合導致其活化，造成外周血中血小板破壞增多，誘發血小板減少症。

體外實驗也發現CH12能夠與食蟹猴外周血來源的血小板結合併導致其活化，但不與人外周血來源血小板結合，也不能使其活化。此外，以人的αIIbβ3蛋白3D結構為基礎，構建食蟹猴與大鼠的3D結構並進行對比，發現食蟹猴的αIIb亞基的配體結合口袋中存在一個特異性的環，氨基酸序列為「DKR」，該環可能是造成CH12能夠唯獨與食蟹猴的αIIbβ3結合的原因。綜上，CH12在臨床上誘導人體出現血小板降低風險較小。

單抗誘導的該類食蟹猴血小板減少症已被多次報道，但鑒於對mAbs誘導的該類毒性分子機制研究不深入，相關的種屬差異認識不足，多個治療性mAbs因此而終止研發，帶給研發機構很大的經濟損失。該研究通過深入探討CH12的食蟹猴特異性血小板減少毒性的分子毒理學機制，以及其中涉及到的種屬差異，為評估和預測人體臨床試驗的不良反應提供科學依據。

上海藥物所藥物安全評價中心博士張亦婷及副研究員孫建華為論文的共同第一作者，研究員宮麗崑、任進為論文的共同通訊作者。該研究工作獲得了國家新葯創製專項、上海藥物所自主部署項目的資助。(生物谷Bioon.com)

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