免疫學原理告訴你為什麼IgG3-DSA陽性患者發生ABMR風險高
在此前的文章中，我們談到相關的臨床實驗表明IgG3-DSA與ABMR的發生呈強相關關係（文章鏈接：比傳統DSA更進一步，IgG3-DSA準確預測腎移植後ABMR的發生與移植腎失功）。而在本文中，跟大家談一下IgG3-DSA容易產生ABMR的免疫學機制。
在文章的開端，我們先補充一下抗體結構的基本知識吧。圖1為抗體的結構示意圖，抗體由重鏈（heave chain）和輕鏈（light chain）組成。在哺乳動物中，輕鏈可以由κ或λ型組成，輕鏈的前端為多變區（VariableLight，VL），與抗原結合相關，抗體後端為保守區（ConstantLight，CL），與生物學反應相關。哺乳動物中抗體的重鏈主要有5個，為IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM，分別被α、δ、ε、γ和 μ基因編碼。重鏈包含可變區（VariableHeave，VH）和恆定區（ConstantHeave，CH），其中可變區由大約110個氨基酸組成，與抗原的結合密切相關。重鏈的恆定區為3個前後串聯的Ig結構域（CH1~CH3），CH1與CH2之間還存在一個鉸鏈區，利於抗體的抗原結合部位與抗原表位間的互補性結合。輕鏈和重鏈的可變區共同組成抗體的抗原結合片段（Fragment of antigen binding, Fab），而輕鏈和重鏈的恆定區共同組成抗體的可結晶段（Fragment crystallizable, Fc），作為抗體與效應分子或細胞相互作用的部位。
圖1 抗體結果示意圖
而為什麼IgG3-DSA陽性患者的ABMR風險會遠高於其他IgG亞型DSA陽性的患者呢？這主要是由於以下幾個原因造成的。
一、 IgG3抗體結合C1q能力較強
在CH中，不同IgG亞型之間的同源性高於90%，而差異主要集中與CH2和鉸鏈區，而這一段區域正是抗體與補體C1q結合的區域。而不同IgG亞型的鉸鏈區構造差異較大。IgG3抗體的鉸鏈區是最長的，且靈活性最高，從而增加了與C1q和Fcγ受體結合的能力。而IgG2抗體的鉸鏈區最短，靈活性最差，使其很難與C1q和Fcγ受體結合[1]。而IgG4抗體容易以只有Fab段的半抗體形式出現（圖2）[2]，這種抗體有抗原結合能力卻無生物性功能，IgG4抗體的這種特性不僅使自己沒有殺傷細胞的能力，還會因其有抗原結合能力，保護著含有目標抗原細胞不被其他亞型抗體結合的能力。這也就解釋了為什麼IgG4-DSA陽性患者的4年生存率比IgG4-DSA陰性患者高的原因。
圖2 IgG4的半抗體形式
補體系統是先天免疫系統的一部分，最終造成靶細胞的高度炎症或死亡。補體通路包含著傳統途徑、替代途徑和凝集素途徑。其中補體的傳統途徑是受抗體激活[3]，且同時受DAF（decay-accelerating factor）和CD59等因子抑制[4]。只有當高滴度的IgG1抗體或IgG3抗體與C1q結合，啟動補體傳統路徑通路，才會使機體突破DAF與CD59因子的抑制，最終形成攻膜複合物（Membrane Sttack Complex，MAC），殺傷靶細胞。但當只有低滴度的抗體或只有與C1q結合能力較弱的抗體（IgG2）存在時，補體的傳統通路依然會開始，但DAF會阻礙C3裂解酶或C5裂解酶的功能，最終使機體不能產生MAC[5]。但補體傳統通路的中間產物C4a、C3a、C3b、和C5a均為免疫毒素，能通過激活機體先天免疫系統，造成靶細胞的過敏反應[6]。這就是為什麼IgG3-DSA能夠準確預測急性ABMR發生的原因，也是為什麼C1q-DSA不能區分急性ABMR（形成了MAC複合體）和亞臨床ABMR（補體途徑開始但未形成MAC複合物，只造成過敏反應）的原因[7]。
圖3 補體依賴的細胞毒反應與過敏反應示意圖
二、 IgG3抗體與抗原的親和力較強
研究表明，IgG2與IgG4抗體在轉錄過程中，可變區發生了較多的點突變[8]，這種點突變使IgG2與IgG4抗體與抗原結合的親和度下降，而IgG1抗體和IgG3抗體在轉錄過程中的點突變較少，不存在以上情況。
三、 IgG3抗體容易與FCγ受體結合，啟動NK細胞對靶細胞的殺傷作用
雖然NK細胞在腎移植中所起作用的機制尚未明確，但現已有不少文獻證明NK細胞在ABMR的進展中發揮了重要作用。如在小鼠模型中已證實NK細胞在慢性ABMR中發揮重要作用[9]。另外，Hidalgo等也發現，在排斥患者的腎活檢組織中，NK細胞相關基因的轉錄水平有明顯提高[10, 11]。
而IgG1和IgG3抗體因為與NK細胞表面的FcγRIIIa（CD16）有高度親和力[12]，更容易募集NK細胞對靶細胞進行殺傷（圖3b），形成抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）發生。另外，部分單核細胞（Monocytes）和中性粒細胞（neutrophils）也會參與到ADCC中（圖3a）。IgG1與IgG3可以與單核細胞和中性粒細胞表面上大部分抗原FcγR結合，而IgG4隻能與FcγRI（CD64）結合，IgG2隻能與發生點突變的FcγRIII（CD32a，H131）結合[13]。
圖4 抗體通過與Fc受體結合，啟動先天免疫系統對靶細胞的殺傷
綜上所述，IgG3抗體因為擁有靈活的長鉸鏈區，使其結合補體和Fc受體能力較強，容易使補體傳統通路形成攻膜複合體和發生抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用，導致靶細胞的死亡，最終形成ABMR。
參考文獻
[1] Vidarsson G, van Der Pol W L, van Den Elsen J M, et al. Activity of human IgG and IgA subclasses in immune defense against Neisseria meningitidis serogroup B[J]. J Immunol,2001,166(10):6250~6256.
[2] Aalberse R C, Stapel S O, Schuurman J, et al. Immunoglobulin G4: an odd antibody[J]. Clin Exp Allergy,2009,39(4):469~477.
[3] Baldwin W M, Ota H, Rodriguez E R. Complement in transplant rejection: diagnostic and mechanistic considerations[J]. Springer Semin Immunopathol,2003,25(2):181~197.
[4] Rosner T, Lohse S, Peipp M, et al. Epidermal growth factor receptor targeting IgG3 triggers complement-mediated lysis of decay-accelerating factor expressing tumor cells through the alternative pathway amplification loop[J]. J Immunol,2014,193(3):1485~1495.
[5] Esposito A, Suedekum B, Liu J, et al. Decay accelerating factor is essential for successful corneal engraftment[J]. Am J Transplant,2010,10(3):527~534.
[6] Haynes D R, Harkin D G, Bignold L P, et al. Inhibition of C5a-induced neutrophil chemotaxis and macrophage cytokine production in vitro by a new C5a receptor antagonist[J]. Biochem Pharmacol,2000,60(5):729~733.
[7] Gonzalez-Stawinski G V, Tan C D, Smedira N G, et al. Decay-accelerating factor expression may provide immunoprotection against antibody-mediated cardiac allograft rejection[J]. J Heart Lung Transplant,2008,27(4):357~361.
[8] Devey M E, Bleasdale-Barr K M, Bird P, et al. Antibodies of different human IgG subclasses show distinct patterns of affinity maturation after immunization with keyhole limpet haemocyanin[J]. Immunology,1990,70(2):168~174.
[9] Kohei N, Tanaka T, Tanabe K, et al. Natural killer cells play a critical role in mediating inflammation and graft failure during antibody-mediated rejection of kidney allografts[J]. Kidney Int,2016,89(6):1293~1306.
[10] Hidalgo L G, Sis B, Sellares J, et al. NK cell transcripts and NK cells in kidney biopsies from patients with donor-specific antibodies: evidence for NK cell involvement in antibody-mediated rejection[J]. Am J Transplant,2010,10(8):1812~1822.
[11] Hidalgo L G, Sellares J, Sis B, et al. Interpreting NK cell transcripts versus T cell transcripts in renal transplant biopsies[J]. Am J Transplant,2012,12(5):1180~1191.
[12] Bruhns P, Iannascoli B, England P, et al. Specificity and affinity of human Fcgamma receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses[J]. Blood,2009,113(16):3716~3725.
[13] Valenzuela N M, Trinh K R, Mulder A, et al. Monocyte recruitment by HLA IgG-activated endothelium: the relationship between IgG subclass and FcgammaRIIa polymorphisms[J]. Am J Transplant,2015,15(6):1502~1518.
-END-
TAG:博富瑞 |