蛋白組學揭示BIRC5抑制感染HIV-1細胞凋亡的機制

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編者按

隨著現代醫藥水平飛速發展，對接受正規藥物治療的患者來說，HIV-1感染也不再是一個涉及生死的問題了。但是研究發現，部分CD4+T細胞在抗病毒藥物治療下依舊可以存活，導致患者進入慢性感染期。這一現象表明，HIV-1感染細胞後，會激活一些特殊的信號通路，保證細胞免於凋亡而維持其長期存活。

如果所有HIV-1感染的細胞都能被殺死，那麼患者會被完全治癒。為了研究HIV-1病毒複製過程中的信號通路變化，研究者運用定量蛋白質組學對宿主蛋白組的變化進行分析，研究表明HIV-1感染激活的細胞存活機制是由凋亡抑制因子BIRC5調控，BIRC5和其上游分子OX40在感染的CD4+T細胞中表達上調，並與T細胞活力維持相關，研究結果為未來治療HIV-1感染提供了潛在靶點。該研究結果發表在國際著名期刊Immunity上。

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研究速讀

1.蛋白質組學分析HIV-1病毒複製過程中宿主蛋白組的變化

研究者利用GFP-encoding HIV-1感染CD4+T細胞，分選出GFP+（感染）GFP-（未感染）CD4+T細胞作為樣本進行串聯質譜分析。共檢測到7761個蛋白，其中有552個差異表達蛋白。通過富集分析，研究者發現HIV-1感染的CD4+ T細胞蛋白表達主要富集於細胞死亡與生成等通路。

圖1 HIV感染與未感染細胞蛋白表達熱圖

2．差異蛋白功能網路分析，表明BIRC5蛋白可能保護CD4+T活力

為了研究HIV感染後CD4+T細胞存活的調控機制，研究者對差異表達蛋白做了功能網路分析。結果顯示，凋亡抑制蛋白家族（IAP）的BIRC5蛋白以及其上游調控蛋白OX40處於這個功能網路路的中心。BIRC5蛋白在維持腫瘤細胞存活中起到十分重要的作用，因此研究者推測OX40-BIRC5通過在保護HIV感染的CD4+T活力方面有重要作用。

圖2 差異蛋白功能網路分析圖

3. 流式細胞術檢測HIV-1感染前後BIRC5表達

為了驗證上述的假設，研究者用流式細胞術分析了感染/未感染 CD4+T細胞的BIRC5 OX40熒光信號強度，發現HIV-1感染後的CD4+T細胞BIRC5 OX40表達比未感染的細胞高。同時，部分GFP+的感染細胞會進入轉錄靜止期，變成GFP-的細胞，發生這一轉變的凋亡的比例很高，同時BIRC5表達水平低。這就表明BIRC5的表達可以維持HIV-1感染細胞的存活。

圖3 流式細胞術檢測HIV-1感染前後BIRC5表達

4. BIRC5抑製劑YM155促進HIV-1感染的細胞凋亡

為了研究BIRC5對HIV感染細胞的實際功能，研究者選擇BIRC5的小分子抑製劑YM155。結果表明加入YM155後，HIV-1感染的細胞凋亡增加，導致感染的細胞數顯著減少。表明CD4+T細胞通過BIRC5維持細胞存活，BIRC5的抑製劑可能是未來治療HIV-1感染的靶點。

圖4 BIRC5調控HIV-1感染細胞凋亡

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小結

臨床研究發現，部分CD4+T細胞在抗病毒藥物治療下依舊可以存活，導致患者進入慢性感染期。研究者運用蛋白質組學，對HIV-1感染的CD4+T細胞進行差異分析和功能網路分析。結果表明CD4+T通過BIRC5維持細胞存活，流式細胞術檢測結果證實了這一發現。最後研究者運用BIRC5的抑製劑YM155處理HIV-1感染的CD4+T細胞，發現細胞凋亡增加。研究結果為未來治療HIV-1感染提供了潛在靶點。

參考文獻

Lee G Q,et al.Anti-apoptotic Protein BIRC5 Maintains Survival of HIV-1-Infected CD4+ T Cells.Immunity,2018.

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