前列腺癌胚系遺傳學基因檢測

最新 06-06

作者：劉承邱敏馬潞林

北京大學第三醫院泌尿外科

本次AUA2018大會設置了進階專題課程「前列腺癌的遺傳學檢測（Genetic Testing in Prostate Cancer）」。該課程分為三個部分：

1）前列腺癌遺傳學篩查的基本概念；

2）胚系遺傳學檢測在局限型前列腺癌中的應用；

3）胚系遺傳學檢測在晚期前列腺癌中的應用。

來自Thomas Jefferson大學的Leonard G. Gomella教授講述了第一部分內容：前列腺癌胚系基因組學檢測的基本概念。

從遺傳學角度講，惡性腫瘤可分為：

具有遺傳傾向的（約佔5-10%，往往具有明確的單基因缺陷，顯著增加患癌風險，如BRCA1、BRCA2 或HOXB13的突變）；

具有家族傾向的（約佔15-20%，沒有確定的基因突變位點，與遺傳及環境因素均有明顯關係，家族成員發病率明顯較高）；

偶發癌（約佔70-80%，未發現遺傳或家族相關性）。

前列腺癌屬於典型的具有遺傳傾向的腫瘤。遺傳因子對發病風險的貢獻率達到50%，包括HOXB13等基因的突變以及單核苷酸多態性（SNP）等遺傳學因素。基因突變包括體細胞突變和胚系突變。體細胞突變是指後天的突變；胚系（germline）突變是通過配子傳給後代的，是遺傳性的突變（圖1）。前列腺癌的突變既有胚系突變又有體細胞突變。體細胞突變的檢測一般基於組織標本（也可通過體液活檢獲得），胚系突變的檢測材料一般來源於血液標本或口腔粘膜。

圖1. 胚系突變與體細胞突變

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10-15%的前列腺癌具有遺傳傾向。圖2總結了與具有遺傳傾向的前列腺癌相關的基因、基因突變的致病風險及基因主要功能。

圖2. 與具有遺傳傾向的前列腺癌的發病相關基因

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其中最主要的基因為DNA損傷反應（DDR）通路相關基因。其主要代表基因為BRCA2和BRCA1。 DDR通路發生突變後前列腺癌發病風險增加2-6倍。對於65歲以上人群，BRCA2突變導致前列腺癌發病風險增加8.6倍。DDR胚系突變的人群發生乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、結腸癌和胃癌的風險也明顯升高。在2017版前列腺癌NCCN指南中就明確提出：「對前列腺癌患者要詢問家族史，特別要注意家族成員中是否有BRCA1/2的突變。BRCA1/2的突變導致65歲以前發生前列腺癌的概率明顯增加，BRCA2胚系突變的前列腺癌患者發病較早，且死亡率較高」（圖3）。

圖3. 2017年NCCN前列腺癌指南首次提到BRCA突變問題

PROFILE研究對100位具有前列腺癌家族史的40-69歲男性（不考慮基線PSA水平）進行前列腺穿刺活檢發現其中25人有前列腺癌，提示前列腺癌較強的遺傳傾向（Oncologist. 2016 Jun;21(6):716-22.）。

來自Michigan大學的Todd M. Morgan教授分享了第二部分內容：胚系檢測在局限性前列腺癌中的應用。

局限性前列腺癌中胚系BRCA1、BRCA2和ATM基因突變概率分別為0.5%， 1.0%和0.4%。以上突變在威脅生命的前列腺癌（lethal cases）中發生率更高達5.3%(圖4)。在威脅生命的局限性前列腺癌患者中存在以上基因胚系突變的患者的預後明顯偏差（圖5）。因此，2018版的NCCN指南對不同危險度的前列腺癌的胚系和體細胞檢測的指征提出了明確的指導意見（圖6），而對於轉移性前列腺癌，NCCN指南建議全部進行胚系基因檢測。

圖4. BRCA1、BRCA2和ATM基因在局限性前列腺癌中的突變情況（Na R, Euro Urol. 2017; 71:740-747）

圖5. 存在BRCA1、BRCA2和ATM基因胚系突變的患者的預後明顯偏差

圖6. NCCN前列腺癌指南2018版對不同風險的前列腺癌體細胞和胚系基因檢測指征的指導意見（fam hx：家族史）

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Todd M. Morgan教授總結了目前可供前列腺癌基因檢測的商品化試劑盒及其包含的靶基因（圖7）。其中胚系基因分析的標本主要來源與血清或口腔分泌物。

圖7. 目前可供前列腺癌基因檢測的商品化試劑盒及其包含的靶基因

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對於存在BRCA1/2胚系突變的局限性前列腺癌患者，前列腺癌根治術後其無轉移率（Metastasis-Free Survival）和腫瘤特異性生存率（Cancer –Specific Survival）明顯較胚系野生型（Wide Type）患者差，BRCA2突變對CSS的危害率高達4.38（圖8）。因此，對於胚系突變的局限性前列腺癌患者若行主動觀察（AS）則需要特別謹慎。講者個人不建議對此類患者行AS，但是目前缺乏高等級醫學證據。

圖8. 攜帶胚系BRCA突變陽性和陰性的局限性前列腺癌患者行前列腺癌根治術後無轉移生存率（左圖）和腫瘤特異性生存率（右圖）

來自Washington大學的Heather H. Cheng教授講授了第三部分內容：胚系檢測在晚期前列腺癌中的應用。

轉移性CRPC患者中胚系DDT通路基因變異的比例高達23%，明顯高於局限性前列腺癌。其中BRCA1/2及ATM變異發生率高達19%。轉移性HSPC患者發生胚系DDT通路基因變異的比例為11.8%，也明顯高於局限性前列腺癌（圖9）。

圖9. 轉移性前列腺癌DNA損傷修復基因的突變譜

對於胚系DDT通路缺陷的患者，通過PARP抑製劑抑制DNA單鏈損傷修復通路後會導致前列腺癌細胞凋亡（圖10）。此方面最經典的研究發表於2015年的新英格蘭醫學雜誌（NEJM 2015；373：1697-1708）。88%的胚系DDR基因缺陷的mCRPC對PARP抑製劑奧拉帕尼產生明顯反應。另外由於DNA修復機制缺陷，前列腺癌細胞產生了更多的可被腫瘤免疫系統識別的抗原，原本突變負荷較小的前列腺癌由突變「冷」腫瘤成為了突變「熱」腫瘤，因此以Pembrolizumab為代表的免疫檢查點抑製劑對於胚系DDT基因缺陷的mCRPC患者也具有較好的療效。