Cell：CRISPR/Cas9改造造血幹細胞 有效治療急性髓性白血病

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近日，一篇刊登在國際著名雜誌Cell上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的科學家們通過研究開發出了一種新方法，能利用CAR-T細胞來治療急性髓性白血病（AML），為了能治療這種白血病，目前研究人員會靶向作用健康細胞中表達的一種名為CD33的特殊蛋白，也就意味著，這種療法並不能在不造成患者其它正常骨髓損傷的情況下來成功攻擊癌症，而本文研究中研究者所開發的新方法則利用基因編輯工具CRISPR/Cas9來移除健康造血幹細胞中的CD33分子，從而攻擊攜帶該分子的癌變細胞。

圖片來源：Wikipedia

AML是第二大常見的白血病，據美國癌症協會數據顯示，每年在美國都有將近2萬名新診斷的AML患者，很多患者都會接受骨髓移植手術；而為了治療名為急性淋巴細胞白血病的相關白血病，研究人員開發出了CAR-T細胞療法，即收集患者自身的T細胞，通過重編程後再注入患者體內來殺滅癌細胞。目前CAR-T療法已經被FDA批准用來靶向作用表達CD19蛋白的細胞，比如治療急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等，然而對於AML而言，CAR-T細胞療法似乎並不是一種有效的治療手段，因為AML癌細胞並不會表達CD19，因此研究人員就需要尋找其它潛在的作用靶點。

一個非常有潛力的例子就是CD33蛋白，此前研究人員嘗試靶向作用該蛋白，卻發現也會損傷患者體內的健康細胞，而製造一種短時效應的CAR-T細胞或許就能防止健康細胞被損傷，這或許就能「擊敗」CAR-T細胞療法的最大優勢，即能在體內循環，並且持續數年來保護患者疾病不複發。研究者Saar I. Gill博士說道，這種療法似乎就是一種真正的「活體藥物」（live drug），我們都知道CAR-T細胞能在患者體內存活多年，關閉其功能似乎會弄巧成拙。

而本文研究中，研究人員就利用CAR-T細胞為基礎做出了一項巨大革新，開發出了安全且有效靶向作用白細胞的新型療法，而這一研究的關鍵點就在於利用新一代基因編輯工具（CRISPR/Cas9）來完成新型抗原特異性免疫療法的開發。由於「獵人細胞」（hunter cells）無法有效區分正常細胞和惡性細胞，因此研究人員就開發出了一種創新性方法來對正常幹細胞進行遺傳修飾，使其不再像白血病細胞一樣，研究者利用CRISPR/Cas9工具移除了健康細胞的CD33分子，讓他們不可思議的是，缺失CD33的健康幹細胞同樣能夠發揮正常功能，這就使得CD33是白血病細胞的唯一標記了，而且CAR-T細胞療法就能夠輕鬆識別並且攻擊癌細胞。

Gill說道，目前除了治療腦癌的EGFRvIII療法以外，並沒有任何一種CAR-T細胞療法能夠靶向作用癌症特異性抗原，但這項研究中我們開發出了癌症特異性的抗原，從而就能使得CAR-T療法發揮最大的治療效應。如今研究者已經在小鼠和猴子模型中證實了這種新型療法的效果，而且在實驗室環境下也已經在人類細胞中得到了可喜的結果。

研究者表示，我們可以將新一代的移植想像成為骨髓移植2.0，感謝CAR-T細胞療法，其能給予我們強大的抵禦白血病的效應，但與此同時其還能消除對患者帶來的毒副作用；下一步研究人員將會在賓夕法尼亞大學開展新型療法的人體試驗。

原始出處：

Miriam Y. Kim, Kyung-Rok Yu, Saad S. Kenderian, et al. Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia. Cell (2018) doi:10.1016/j.cell.2018.05.013

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