一種新型HIV疫苗誘發抗體可中和幾十種毒株

導 讀

誘發機體產生能夠中和不同的HIV-1的分離株的廣譜中和抗體是HIV-1疫苗研究的關鍵。2018年6月4日，美國國家衛生研究院（NIH）國家過敏與感染性疾病研究所（NIAID）的研究團隊報道了一種基於艾滋病病毒（HIV-1）融合肽脆弱位點結構的高效新型候選艾滋病疫苗，可以在小鼠、豚鼠和恆河猴體內誘導產生中和幾十株HIV病毒的抗體。此前尚無疫苗研究在實驗動物模型上產生這樣的廣譜抗體，該研究是在HIV疫苗研發中的重要一步。相關研究結果以「Epitope-based vaccine design yields fusion peptide-directedantibodies that neutralize diverse strains of HIV-1」為題在線發表於《Nature Medicine》雜誌上。

研究背景

人類免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-1）的高頻變異特性使其獲得了強大的免疫逃逸能力，也為疫苗的研髮帶來了巨大挑戰。針對高度變異性病毒疫苗的設計，免疫後機體能否持續產生高效價的廣譜中和抗體是對HIV疫苗的研發至關重要。

近年來，研究人員先後從感染者血清中分離到了多種針對HIV-1病毒Env保守抗原表位的廣譜中和抗體，並通過模式動物的被動免疫證明這些抗體具有良好保護性，提示通過設計合理的免疫原誘發機體產生廣譜中和抗體的免疫保護機制是可行的。

融合肽（Fusion Peptide）是位於HIV-1表面刺突蛋白上的一小段保守的氨基酸，可以介導病毒包膜和機體細胞膜融合，進而促進病毒侵入細胞。由針對融合肽設計新型候選疫苗，將使機體免疫應答集中在這一特殊位點，有效促使機體產生廣譜中和抗體，從而讓機體對病毒產生免疫力。

結果速覽

1. 本研究中的疫苗設計是基於其2016年鑒定出的廣譜中和抗體N123-VRC34.01的HIV融合肽的表位。研究者根據融合肽的結構的精細分析，選擇了融合肽N端的8個氨基酸作為疫苗靶標設計出多種免疫原，並利用的抗體評估了這些免疫原，結果表明，融合肽-血藍素蛋白KLH偶聯蛋白或融合前Env蛋白穩定三聚體融合的得分最高，最優的免疫原由融合肽的N端的8個氨基酸組成，FP8與血藍蛋白（KLH）載體偶聯（FP8-KLH）可誘發強的免疫反應（圖1）。

Fig. 1 Design,properties, and immunogenicity of FP immunogens based on the epitope ofantibody VRC34.01.

2.為了增強其免疫原性，研究者將FP8-KLH單獨或與HIV-1的Env蛋白三聚體聯合使用，在小鼠中進行測試，並分析了它們產生的抗體。在小鼠中，這些免疫原誘導的單克隆抗體能夠中和208株HIV-1毒株的31%（圖2）。抗體的晶體和低溫電子顯微結構揭示了融合肽具有構象多樣性，這可能是其交叉中和作用的分子機制。

Fig. 2 FP-directed vaccine-elicited antibodies neutralize up to 31% of HIV-1.

3.研究者進一步對該疫苗在豚鼠和猴子身上進行了測試，免疫豚鼠和恆河猴後也可誘導相似的融合肽特異性的廣泛中和反應（圖3），初步驗證了該疫苗可在多個物種中發揮作用。因此，HIV-1融合肽的N端是誘發廣泛中和的抗體的疫苗的潛在發展方向。

Fig. 3 Immunization of guinea pigs and NHPs with FP-coupled carriers and DS-SOSIP trimer elicits heterologous neutralizing responses

結 語

通常，只有少數艾滋病毒攜帶者可以自然地產生廣泛中和抗體，但是僅能在感染後的數年後才可能產生和發揮保護作用。本研究中的新候選疫苗有望讓在接種後較短時間內誘導機體產生有效的廣泛的保護性抗體。未來臨床應用可使用單價疫苗或綜合使用幾種類型融合肽的多價疫苗，以對抗大多數流行艾滋病病毒毒株。

本研究由NIAID疫苗研究中心結構生物學部門主管Peter D. Kwong和NIAID疫苗研究中心主任John R. Mascola博士共同領導。

ABSTRACT

A central goal of HIV-1-vaccine research is the elicitation of antibodies capable of neutralizing diverse primary isolates of HIV-1. Here we show that focusing the immune response to exposed N-terminal residues of the fusion peptide, acritical component of the viral entry machinery and the epitope of antibodies elicited by HIV-1 infection, through immunization with fusion peptide-coupledcarriers and prefusion-stabilized envelope trimers, induces cross-cladeneutralizing responses. In mice, these immunogens elicited monoclonal antibodies capable of neutralizing up to 31% of a cross-clade panel of 208 HIV-1 strains. Crystal and cryo-electron microscopy structures of these antibodies revealed fusion peptide-conformational diversity as a molecular explanation for the cross-clade neutralization. Immunization of guinea pigs and rhesus macaques induced similarly broad fusion peptide-directed neutralizing responses suggesting translatability. The N terminus of the HIV-1-fusion peptide is thus a promising target of vaccine efforts aimed at eliciting broadly neutralizing antibodies.

參考文獻：

1.KaiXu, Priyamvada Acharya, Rui Kong et al.Epitope-based vaccine design yieldsfusion peptide-directed antibodies that neutralize diverse strains of HIV-1.Nature Medicine, Published online:04 June 2018.

2.HIV vaccine elicits antibodies in animals that neutralize dozens of HIV strains.

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/hiv-vaccine-elicits-antibodies-animals-neutralize-dozens-hiv-strains

本期編輯：Annabella

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