微生物＋人工智慧：開啟新一代生物製造

【科學向未來】

作者：向華（中國科學院微生物研究所副所長、微生物資源前期開發國家重點實驗室主任）

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近期，中國科學院微生物研究所的吳邊團隊通過使用人工智慧計算技術，構建出一系列的新型酶蛋白，實現了自然界未曾發現的催化反應；並在世界上首次通過完全的計算指導，獲得了工業級微生物工程菌株，取得了人工智慧驅動生物製造在工業化應用層面的率先突破。成果發表在學術期刊《自然·化學生物學》雜誌上。

該項研究不僅降低了傳統化學合成中對反應條件的苛刻要求，更重要的是解決了化學合成帶來的污染問題。這是人工智慧技術在工業菌株設計方向的成功案例，驗證了其科學理論基礎，也將為人工智慧與傳統生物產業的互作融合打開新局面。

現代生物製造已經成為全球性的戰略性新興產業，在化工、材料、醫藥、食品、農業等諸多重大工業領域得到了廣泛的應用，根據OECD預測，到2030年約有35%的化學品和其他工業產品來自生物製造。歐、美、日等主要發達國家都將綠色生物製造確立為戰略發展重點，並分別制定了相應的國家規劃。我國正處於建設創新型國家與加快生態文明體制改革的決定性階段，緊隨並引領世界科技前沿，發展新型綠色生物製造技術，支撐傳統產業升級變革，關乎資源、環境、健康，符合國家重大戰略需求。

近年來，人工智慧技術迅猛發展，其影響開始推廣到綠色生物製造領域，尤其是在其核心元件蛋白質的設計方面，發揮了巨大的作用。通過人工智慧技術，預測蛋白質結構、設計蛋白質功能，可以極大地擴展人工改造生命體的應用場景，變革性地推動綠色生物製造的發展。蛋白質的工程改造正在經歷了從傳統實驗進化到計算機虛擬設計的演變過程，計算機輔助蛋白結構預測以及新功能酶設計策略得到了前所未有的重視和發展，成為了生物學、化學、物理學、數學等多學科交叉的熱點前沿領域。

人工智慧「計算」新酶已成為國際熱點

酶是生物催化技術中的核心「發動機」，其本質是一種蛋白質。蛋白質的生物學功能很大程度上由其三維結構決定，結構預測是了解酶功能的一種重要途徑。《科學》雜誌將蛋白質摺疊問題列為125個最為重大的科學問題之一。

近年來，隨著計算機科學、計算化學、生物信息學等多學科的聯合進步，這一問題的解決看到了曙光。尤其是在CASP競賽推動下，蛋白質結構預測方法和新功能酶計算設計策略得到了迅猛的發展。

設計蛋白質一方面可以揭示蛋白質結構與功能關係的規律，另一方面可以創造具有潛在應用價值的蛋白質。2016年，《自然》雜誌發表了題為《全新蛋白質設計時代來臨》的重要綜述。同年，《科學》雜誌也將蛋白質計算機設計遴選為年度十大科技突破之一。2017年，美國化學會將人工智慧設計新型蛋白質結構列為化學領域八大科研進展之首。多個來自美國、瑞士等國的科研團隊活躍在這個領域，文章發表在《自然》、《科學》等頂級學術期刊上。

我國在工業化應用上率先獲得突破

目前，全球微生物酶製劑市場主要由幾家跨國企業壟斷。與之相比，國內企業在市場競爭中仍然處於不利的位置，以大宗普通微生物催化劑（如澱粉酶、糖化酶）為主，行業呈現出競爭白熱化的態勢。但我國已經注意到這個問題，並著力改善。2017年5月，《「十三五」生物技術創新專項規劃》在堅持創新發展、著力提高發展質量和效益層面，提出拓展產業發展空間、支持人工智慧技術等具有重大產業變革前景的顛覆性技術發展要求。

光明圖片/視覺中國

在此規劃的指引下，我國的多個研究團隊在該領域取得了不俗成績。例如，中國科學院微生物研究所的吳邊團隊通過人工智慧計算技術，賦能傳統微生物資源，在世界上首次完成了工業級工程菌株的計算設計，獲得人工智慧驅動生物製造工業化的率先突破。該團隊不僅設計了β-氨基酸這一類具備特殊生物活性的非天然氨基酸的最優合成途徑，還藉助人工智慧計算手段，成功設計出一系列的β-氨基酸合成酶，並據此構建出能夠高效合成β-氨基酸的工程菌株。

不僅如此，微生物研究所還積極推進成果的落地轉化。通過與企業的合作，已經建成千噸級的生產線，相關產品潛在市場規模超過30億，有望在紫杉醇、度魯特韋與馬拉維若等抗癌與艾滋病治療藥物的生產過程中大幅度降低生產成本。中國科技大學的劉海燕團隊則提出了一種新的統計能量模型，為搭建具有高「可設計性」的蛋白質主鏈結構提供了可行性解決方案。2017年，該團隊與中科院腦科學與智能技術卓越創新中心楊弋團隊合作，設計出了新一代細胞代謝熒光蛋白質探針，並將其應用於活體動物成像與高通量藥物篩選，相關成果發表於《自然·方法學》。

除此之外，中國科學院天津工業生物技術研究所的江會鋒團隊，通過使用人工智慧技術進行關鍵合成酶的發掘，在國際上首次實現了重要中藥活性成分燈盞花素的人工生物合成，相關成果發表於《自然·通訊》，引起強烈反響。

建立適合人工智慧驅動生物技術的科研環境

開展人工智慧設計元件的核心演算法與策略研究。人工智慧技術應用於生物製造領域最為基礎的部分是核心演算法與設計策略的創造。考慮到基礎研究的難度與特點，建議選拔一批在該領域的拔尖科學家，提供相對穩定的支持，讓他們潛心研究、長期攻關、實現更多原創發現，提出更多原創理論，開闢更多領域發展方向。將人工智慧技術與蛋白質結構與功能理論、合成化學理論、量子化學理論有機交叉融合，發展新型演算法，搭建「高可設計性」系統策略，把控底層核心技術源頭，力爭實現人工智慧關鍵技術驅動生物製造的國際領跑地位。

拓展人工智慧設計元件在生物製造領域的應用場景。在發展演算法的基礎上，我國還應積極推進人工智慧設計在生物製造領域的應用拓展。建議由優勢單位組織重大項目，協同全國相關單位聯合攻關；發展系統、科學的新型化學應用拓展策略，利用新型生物催化反應改造和優化現有自然生物體系，從頭創建合成可控、功能特定的人工生物體系，在創造研究工具和技術方法的基礎上，推動化學、生物、材料、農業、醫學等多學科的實質性交叉與合作，為天然化學品與有機化工原料擺脫對天然資源的依賴，促進可持續經濟體系形成與發展奠定科學基礎，全面提升我國生物製造產業的核心競爭力。

推進人工智慧驅動生物製造技術的產業發展。創新驅動發展戰略需要落實創新成果，創造新的經濟增長點。人工智慧驅動的生物製造技術的最終價值也應該體現在實實在在的產業活動上，如果沒有與上下游的良好生態，再出色的技術或產品也只能是死路一條。建議在技術發展與市場需求的耦合驅動下，堅持產學研多方位的開放聯合，消除成果轉化過程執行層面仍然廣泛存在的種種屏障；重視資本對於技術和產業發展的催化作用，探索設立專項產業發展基金等市場調控手段；在國家層面，協調溝通行業監管機構，破除不合時宜的陳舊政策限制，儘快建立有利於新興生物技術的政策法規體系；實現資源、能源的節約與替代，加快轉變經濟增長模式，加速推進綠色與高效低碳生物經濟的產業基礎格局。

《光明日報》（ 2018年06月07日 13版）

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