糖尿病源頭大起底！表觀遺傳「故障」了解一下

netdoctor.co.uk

根據國際糖尿病聯合會( IDF )，德國有650多萬人罹患糖尿病。其中，2型糖尿病占糖尿病患者的95%以上，這種糖尿病通常發生在老年時期，與肥胖和心血管問題有關。當餐後血糖升高需要大量胰島素時，患者的胰腺會因為釋放激素過慢，從而導致血液中葡萄糖含量過高。

長期以來，人們一直認為胰腺胰島素分泌減少是由於分泌胰島素的器官β細胞死亡所致。然而，有證據表明，β細胞不會死亡，而是轉變成不同的細胞類型。患有2型糖尿病的患者中的β細胞會因為經歷 「去分化」（de-differentiation，分化細胞失去特有的結構和功能變為具有未分化特性的細胞）過程而失去其身份、功能，恢復至與發育前體類似的狀態，即缺乏分泌胰島素能力的祖細胞樣內分泌細胞。

「代謝應激被認為是去分化的主要觸發因素。而另一方面，找到破壞β細胞功能特性的表觀遺傳屏障也十分重要。」5月10日，Andrew Pospisilik團隊在Cell Metabolism雜誌發表了這一最新研究，他表示： 「人類的β細胞可以存活40年以上，因此細胞需要強有力的機制來持續增強功能敏銳性」。

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.04.013

表觀遺傳學在複雜疾病中的作用

這個來自Max Planck Freiburg大學的表觀遺傳學研究小組對理解糖尿病、肥胖症和癌症等複雜疾病表觀遺傳學效應有著濃厚的興趣。複雜疾病之所以複雜，是因為它們源於複雜的遺傳傾向，以及重要的非遺傳成分，通常被稱為「環境影響」。這種非遺傳調節被認為集中在染色質依賴性（chromatin-dependent）過程中。在我們的細胞中，DNA包裹在組蛋白周圍，形成染色質結構。DNA的包裝在細胞類型特異性基因調控（cell type-specific gene regulation）中起著至關重要的作用，在這種調控中，基因可以被「打開」或「關閉」。

「最終，健康和去分化的β細胞都含有相同的DNA。造成差異的是由DNA包裝修飾介導的表觀遺傳同一性障礙（epigenetic identity barriers）。在某些方面，這些過程就像管弦樂隊的樂譜。它們關注並協調基因是如何以及何時被激活或沉默的。」這項研究的第一作者Tess Lu解釋說。

糖尿病染色質改變

通過對小鼠和人類中數以千計的來自非糖尿病和2型糖尿病個體的β細胞進行分析，研究小組發現，包裝DNA的大約25種不同類型的染色質中，有兩種關聯β細胞功能障礙:一種染色質在糖尿病個體中過量表達，另一種則出人意料地沉默。

在細胞中，如果遺傳程序沒有正確協調，細胞身份改變，功能識別（functional specializations）就會消失。隨著時間的推移，這就導致β細胞忘記了它們是誰以及 它們應該做什麼。

為了驗證他們的觀察結果，研究人員通過觸發這些開關在小鼠模型上模擬了人類疾病病因。經過這種修飾的動物首先是健康的，並發育出正常的胰島素分泌β細胞。但是到了中年左右，細胞就分化了，動物們再也無法控制血糖了。

Pancreatic islets are collections of cells in the pancreas that consist of up to 80 percent of insulin-producing beta cells. An approximately eight-week-old mouse (left) still shows significantly high levels of secreted insulin (magenta) to control blood sugar levels. In comparison, a 25 weeks old mouse (right) with epigenetic dysregulation of the beta cells show markedly limited insulin production. Credit: MPI f. Immunobiology and Epigenetics

2型糖尿病新亞型？

Freiburg的研究人員為如何看待糖尿病的去分化問題增加了新的見解。Max Planck團隊此前一直認為去分化僅僅是代謝壓力或高葡萄糖下游的一次性過程（a one-hit process），但現在已經證明，表觀遺傳的「失敗」也是原因之一，它確實驅動了β細胞去分化和功能障礙。

對Max Planck研究人員來說，這是理解這種普遍疾病的一個巨大進步。這一發現至少為2型糖尿病提出了新的治療策略（也可能包括1型糖尿病）。這就提出了一個問題，即是否存在對這一過程更敏感或更有抵抗力的患者群體？

「理論上，這些表觀遺傳系統與細胞中的任何其他酶組分一樣，在藥理學上是可控制的。事實上，這種表觀遺傳療法已經用於癌症，因而靶向β細胞並維持其表觀遺傳特性應該被積極探索。」 Andrew Pospisilik說。

責編：浮蘇

參考資料：

本網站所有註明「來源：生物探索」的文字、圖片和音視頻資料，版權均屬於生物探索所有，其他平台轉載需得到授權。本網所有轉載文章系出於傳遞更多信息之目的，且明確註明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯繫(editor@biodiscover.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！